宋 征，鄭翠翠，宋冷梅，高新富，魏傳梅，孫迎東

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濱州 256603)

藥物熱為藥物常見不良反應(yīng)之一，其中以抗菌藥物引起的藥物熱［1]尤為常見。由于藥物熱的診斷缺乏特異性，因此臨床診治過程中容易忽略［2]。筆者作為臨床藥師參與1例不明原因發(fā)熱患者的全院會診，最終診斷為藥物熱，現(xiàn)將該患者會診及病例分析過程匯報(bào)如下。

1 病歷簡介及治療經(jīng)過

患者，女，29歲，既往甲狀腺功能減低病史1年，規(guī)律口服“優(yōu)甲樂”治療。此次因“停經(jīng)8月余，陰道流水1 h”于2015年1月1日入住產(chǎn)科。入院后完善相關(guān)檢查，診斷為“(1)胎膜早破;(2)35+1周妊娠;(3)雙胎妊娠;(4)先兆流產(chǎn);(5)妊娠并甲狀腺功能減退。于2015年1月4日行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后當(dāng)晚體溫升至38．7℃，血常規(guī)示白細(xì)胞8．15 ×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比 78．3%，降鈣素原(PCT)0．44 ng·L－1，加用頭孢硫脒(2 g ivgtt q12h)、左氧氟沙星(0．4 g ivgtt qd)、奧硝唑(0．5 g ivgtt q12h)抗感染治療，體溫在38℃左右，伴有咳嗽，咳白痰。2015年1月8日血培養(yǎng)查見屎腸球菌，胸部CT示雙肺炎癥，雙側(cè)胸膜腔積液。遂停用左氧氟沙星、頭孢硫脒，先后加用萬古霉素(1 g ivgtt q12h)、頭孢哌酮舒巴坦(3 g ivgtt q8h)抗感染治療，此后患者體溫逐漸下降至正常。1月17日患者再次出現(xiàn)高熱，體溫最高39．4℃，并伴有畏寒、寒戰(zhàn)。此后3 d患者每天體溫高峰在39℃左右，臨床醫(yī)師認(rèn)為不排除其他細(xì)菌合并感染，給予聯(lián)合應(yīng)用美羅培南(0．5 g ivgtt q8h)抗感染治療，并完善婦科彩超示:(1)產(chǎn)后子宮;(2)宮腔內(nèi)少量積液;(3)子宮周圍少量無回聲及低回聲—不排除積液與炎癥可能。目前患者應(yīng)用美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療，患者體溫高峰仍處于39℃左右，于2015年1月23日特請臨床藥師參加全院會診，協(xié)助診治患者發(fā)熱原因。

2 會診前準(zhǔn)備

臨床藥師接到醫(yī)務(wù)處通知全院會診后，獲得患者相關(guān)資料，認(rèn)真復(fù)習(xí)病歷，查閱患者病史，相關(guān)檢驗(yàn)、檢查項(xiàng)目，護(hù)理記錄單，用藥記錄等相關(guān)內(nèi)容［3]。臨床藥師總結(jié)出患者每天最高體溫變化趨勢(圖1)，患者每天最高體溫時(shí)心率變化趨勢(圖2)，患者部分輔助檢查結(jié)果(表1)，以及主要抗感染治療藥物名稱、用法用量、療程(表2)。

3 病歷分析與討論

通過仔細(xì)查閱患者病歷，對患者進(jìn)行問診，臨床藥師認(rèn)為患者出現(xiàn)體溫反復(fù)的可能性有:(1)所應(yīng)用抗菌藥物未能覆蓋致病菌或細(xì)菌耐藥:患者所應(yīng)用的萬古霉素能夠覆蓋前期培養(yǎng)出的屎腸球菌，但是如果屎腸球菌發(fā)生耐藥，此時(shí)萬古霉素有可能無效，但結(jié)合國內(nèi)微生物學(xué)調(diào)查以及患者相關(guān)輔助檢查結(jié)果(見表1)，患者感染耐萬古霉素腸球菌的幾率小;(2)患者為特殊病原菌感染，如真菌、結(jié)核桿菌、非典型病原體等:以上特殊病原菌相關(guān)檢查未完善，患者現(xiàn)所應(yīng)用抗菌藥物將無法覆蓋以上病原菌;(3)患者出現(xiàn)并發(fā)癥:患者前期曾感染過屎腸球菌，是否病原菌發(fā)生遷移，隱匿在體內(nèi)某些部位?可繼續(xù)行相關(guān)輔助檢查查找遷移灶部位，尤其應(yīng)注意胸部(患者近幾日有咳嗽、咳痰癥狀)及腹部檢查(剖宮產(chǎn)術(shù)后);(4)抗菌藥物應(yīng)用不合理:該患者所應(yīng)用抗菌藥物的用法用量、療程等均符合藥品說明書，但是不排除萬古霉素血藥濃度低于治療濃度;(5)患者并非感染性發(fā)熱:有可能為藥物熱、風(fēng)濕熱、腫瘤熱等非感染性發(fā)熱，該患者免疫學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物未見異常，結(jié)合患者臨床癥狀、體溫及心率變化、相關(guān)輔助檢查結(jié)果，高度懷疑為藥物熱。

圖1 患者每天最高體溫變化趨勢

圖2 患者每天最高體溫時(shí)心率變化趨勢

表1 患者部分輔助檢查結(jié)果

表2 主要抗感染治療藥物名稱、用法用量、療程

藥物熱是由于患者因使用某一種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱，能夠引起藥物熱的藥物種類較多，尤其以抗菌藥物引起的藥物熱較為常見［1]。典型的藥物熱出現(xiàn)在用藥后第7－10天，藥物熱的體溫曲線無一定規(guī)律，任何熱型均可出現(xiàn)，體溫多在37～39℃之間，也有高達(dá)40℃以上者［4]。多數(shù)患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱，白細(xì)胞多正常，嗜酸性粒細(xì)胞百分比可能升高［5]，少數(shù)患者伴有頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、寒戰(zhàn)等，部分病人可伴有皮疹、哮喘等其他過敏癥狀。藥物熱患者體溫雖高，但精神狀態(tài)一般較好，心率每分鐘90次左右。有研究表明［6]，當(dāng)藥物熱患者體溫達(dá)到38．8℃以上時(shí)，藥物熱患者的理論心率高于實(shí)際心率。此外，原發(fā)病已好轉(zhuǎn)，而體溫仍高或體溫一度下降后再度升高，臨床上對找不到引起發(fā)熱或發(fā)熱加重的確切原因，均要考慮藥物熱的可能［7]。若停藥后體溫在24～48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，則強(qiáng)烈提示藥物熱;若再次用藥后又出現(xiàn)發(fā)熱則確診無疑。

根據(jù)患者資料得知，經(jīng)抗菌藥物治療后患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原等感染指標(biāo)逐漸趨于正常，并且患者體溫曾經(jīng)一度正常，因此2015年1月4日至2015年1月17日期間患者應(yīng)用抗感染治療方案合理、有效;患者嗜酸性粒細(xì)胞百分比升高;2015年1月17日患者突然出現(xiàn)高熱;問診發(fā)現(xiàn)患者體溫高峰出現(xiàn)在夜間，此時(shí)應(yīng)用的藥物主要是萬古霉素和美羅培南，查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)萬古霉素、美羅培南均有可能引發(fā)藥物熱［8];患者高熱時(shí)，精神狀態(tài)良好;患者高熱時(shí)實(shí)際心率明顯低于理論心率(表3)［6]。綜合以上因素，因此臨床藥師認(rèn)為該患者高度懷疑為藥物熱，高度懷疑引起藥物熱的藥物為萬古霉素或(和)美羅培南。

表3 患者最高體溫時(shí)理論心率與實(shí)際心率

4 臨床藥師會診時(shí)意見

結(jié)合以上分析臨床藥師提出如下建議:繼續(xù)完善相關(guān)檢查，出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)行血培養(yǎng)檢查(雙瓶雙側(cè));行腹部核磁共振檢查排除腹腔膿腫，同時(shí)完善胸部CT;監(jiān)測患者萬古霉素血藥濃度，包括峰濃度及谷濃度;完善G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)，排除真菌、曲霉菌感染;以上檢查如無異常，建議停用一切靜脈藥物及口服藥物24～48 h，排除藥物熱，臨床藥師隨診。檢驗(yàn)科、感染科、呼吸科、婦產(chǎn)科等臨床醫(yī)師同意臨床藥師意見。

5 病情轉(zhuǎn)歸及藥學(xué)服務(wù)

患者完善相關(guān)檢查，腹部核磁共振、胸部CT未見明顯異常;萬古霉素谷濃度、峰濃度在合理范圍內(nèi);G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)結(jié)果正常，遂于2015年1月24日停用所有藥物。當(dāng)晚患者體溫降至正常，觀察5 d后患者未再發(fā)熱，治愈出院。

停藥期間，臨床藥師向患者及其家屬說明停藥的理由及必要性，并解釋了藥物熱的部分發(fā)生機(jī)制，消除了患者所認(rèn)為的藥物應(yīng)用錯(cuò)誤從而導(dǎo)致發(fā)熱的觀點(diǎn)，得到了患者及其家屬的認(rèn)可。

6 小結(jié)

臨床藥師利用自身所掌握的臨床醫(yī)學(xué)與藥物學(xué)相關(guān)知識，認(rèn)真復(fù)習(xí)患者病史，詳盡分析病歷，積極參與全院會診，并通過查閱大量文獻(xiàn)和積累臨床經(jīng)驗(yàn)，在藥物熱患者的診治過程中提供相關(guān)的見解，解決了臨床實(shí)際問題，并及時(shí)采取相關(guān)治療措施，避免了藥害事件的發(fā)生，從而保障了患者用藥安全。并且在藥物熱診治過程，臨床藥師所發(fā)揮的作用取得了臨床醫(yī)師的認(rèn)可。

［1] 裴 斐，張新茹．1例萬古霉素引起藥物熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù)［J]．中國藥業(yè)，2014，23(14):84 －85．

［2] 朱美紅．探討臨床藥師參與顱腦術(shù)后患者發(fā)熱會診臨床藥學(xué)思維［J]．實(shí)用藥物與臨床，2014，17(10):1317 －1319．

［3] 張 波，馮 雷，梅 丹．臨床藥師參與會診的實(shí)踐和分析［J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34(2):148 －151．

［4] 周 鐸．抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的臨床診斷與治療［J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，34(1):50 －52．

［5] 朱素燕，胡毅堅(jiān)．哌拉西林復(fù)合制劑致藥物熱的臨床表現(xiàn)［J]．中國臨床藥學(xué)雜志，2012，21(1):40 －42．

［6] Patel RA，Gallagher JC．Drug fever［J]．Pharmacotherapy，2010，30(1):57－69．

［7] 江廣武，黃燕洪，邱卓嬋．臨床藥師會診和干預(yù)一例藥物熱患者治療的臨床實(shí)踐［J]．中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2015，15(5):676－678．

［8] 張傳洲，陳 杰，王 騰，等．疑似萬古霉素或/和美羅培南致藥物熱1例［J]．藥品評價(jià)，2014，11(10):42－43．