劉 維，羅 以

（1.南華大學，湖南衡陽421001；2.湖南省腫瘤醫(yī)院老干頭頸內(nèi)科，湖南長沙410005）

晚期非小細胞肺癌的治療進展

劉 維1，2，羅 以2

（1.南華大學，湖南衡陽421001；2.湖南省腫瘤醫(yī)院老干頭頸內(nèi)科，湖南長沙410005）

癌，非小細胞肺； 受體，表皮生長因子； 突變； 藥用制劑； 綜述

對大多數(shù)晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療標準仍然是采取含鉑雙藥化療4～6個周期。所有鉑類聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱及培美曲塞雙藥化療的研究，均顯示患者有效率及生存期無明顯差異，有關長期含鉑雙藥化療療效的實驗顯示無疾病進展期無顯著延長[1]。

到目前為止，如何選擇治療方案并非基于NSCLC組織學亞型，但亞型的分析對比試驗顯示，培美曲塞對鱗癌患者治療效果比較差，這使得其在一線和二線鱗癌患者上的使用受到限制[2]。

老年患者或那些身體狀態(tài)較差的患者可使用單藥化療，盡管最近的研究表明，這些亞組能很好地耐受以卡鉑為基礎的治療方案，該方案可明顯改善治療有效率和提高患者生存率[3]。

在許多惡性腫瘤的控制上，抑制血管生成扮演了一個重要角色，包括肺癌。一項全球性關于貝伐單抗（7.5或15.0mg/kg）加吉西他濱或順鉑的研究評估發(fā)現(xiàn)該療法可以提高有效率和無復發(fā)生存率，但與總生存率無關，而且除此之外，7.5～15.0mg/kg的劑量沒有產(chǎn)生明顯的療效[4]。雖然許多小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）結(jié)合標準化療在Ⅲ期臨床試驗中已經(jīng)進行研究，但還沒有研究出比較理想的結(jié)果，而事實上一些研究顯示TKIs藥物的療效相當差[5]。一線化療試驗都是在未進行分子選擇的情況下進行的，令人吃驚的是這也恰恰是表皮生長因子受體（EGFR）TKIs早期試驗的問題所在。一線治療時，化療聯(lián)合EGFR TKIs不會增加反應率或總生存期，甚至可能對化療有負面影響[6]。

厄洛替尼和吉非替尼被認為是一些指定人群的一線單藥，其中包括老年患者和那些體力狀態(tài)不佳以至于無法化療的患者。對于除此之外的其他患者，鮮有研究表明EGFR TKIs的療效優(yōu)于標準化療[7]。

到目前為止，沒有一種可以預測療效和生存期的基因能幫助選擇化療方式[8]。培美曲塞在鱗癌和非鱗癌患者的不同療效，被認為是由于更高目標酶的表達，尤其是胸苷酸合成酶，但這并沒有被臨床試驗所驗證。在輔助治療上，切除修復交叉互補基因1（ERCC1）在DNA修復途徑上是很重要的，對療效和預后有預測的作用，但是，ERCC1抗體不穩(wěn)定，所以不能用其來驗證這些結(jié)果。同時，乳腺癌1號基因（BRCA1）在DNA修復過程中也發(fā)揮了一定的作用。Kristen鼠肉瘤基因（KRAS）突變對化療和EGFR治療的患者產(chǎn)生的作用仍存在爭議，它是預后不良的標志，但KRAS的出現(xiàn)也不是建議患者放棄治療的指標。其他經(jīng)檢測的標記，包括p35區(qū)域的βtubulin、RRM1和p27[5]，這些標記都沒有足夠的證據(jù)證明有必要用于患者的治療。

1 NSCLC的分子靶向治療

1.1 EGFR 有研究表明EGFR高表達于癌前階段，伴隨著不斷增加的高表現(xiàn)率，高達80%浸潤性肺癌顯示EGFR的結(jié)構(gòu)異常程度及表達呈上升趨勢[9]，這些研究使EGFR成為極具吸引力的藥物作用靶點，同時，單克隆抗體和小分子TKIs被研究出來。這些藥物的早期試驗在隨機抽取化療耐受晚期NSCLC患者身上顯示不到10%的有效率，但是有些藥物反應穩(wěn)定持久[10]。加拿大國家癌癥研究所將厄洛替尼作為二線或三線最佳支持治療（BSC）的研究顯示有效率、無進展生存期（PFS）及總生存時間（OS）均得到顯著改善，厄洛替尼這一研究使其作用得到肯定[11]。隨機試驗BSC選擇吉非替尼雖顯示較厄洛替尼有更好的療效，但差異并不明顯[12]。

在一線治療的基礎上，相關的4個隨機預測試驗厄洛替尼和吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥化療對NSCLC晚期患者進行研究[13-14]，所有這些試驗均未得出理想的結(jié)果，反而有證據(jù)表明在化療階段使用TKIs藥物會出現(xiàn)不好的效果。關于細胞株的研究顯示對預測生物標記識別能明確哪一株得到了最好的效果[15]。2004年有2個波士頓團隊報道EGFR基因突變的激活與EGFR TKIs的反應有聯(lián)系[16]。這個試驗結(jié)論隨后在很多研究中被證實[17-24]，見表1。在這些試驗中，對于有EGFR突變激活的患者，與化療相比，EGFR TKIs能帶來更好的療效和更長的PFS。與此相反，在沒有EGFR突變的試驗中，化療帶來的是更好的有效率和PFS[17-18，25]，見表2。盡管毒性的差異，病檢報告支持EGFR突變患者使用TKI而野生型EGFR的患者更適合化療?；谶@些結(jié)果，美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）、國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國病理學家協(xié)會（CAP）、美國分子病理學分（AMP）都發(fā)布了指南，建議所有晚期NSCLC患者及任何腺癌患者在進行一線化療之前先對EGFR突變進行分子分析。這些嘗試使那些有EGFR突變的患者得到EGFR TKIs治療的可能，而化療仍會被選為沒有突變的患者的一線療法。

表1 關于EGFR基因突變且未經(jīng)治療的晚期肺腺癌患者比較TKI和含鉑化療的隨機試驗

表2 關于EGFR野生型且未經(jīng)治療的晚期肺腺癌患者比較TK I和含鉑化療的隨機試驗

1.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK） 2007年，Soda等[26]報道ALK基因因2號染色體上的EML4基因融合而被激活，這種融合基因在肺癌細胞株中是最致癌的?？诉蛱婺崾且环N口服ALK TKIs藥物，Ⅰ期臨床試驗顯示腫瘤可以阻止EML4/ALK基因融合，這項試驗研究顯示有效率為57%～61%，平均PFS是9.7個月[27]，這與吉非替尼和厄洛替尼對EGFR突變的腫瘤效果類似[11-12]。Ⅱ期單藥實驗研究顯示出類似的結(jié)果，Ⅲ期隨機試驗顯示，克唑替尼比多西紫杉醇或培美曲塞單藥治療效果好。在一次回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，有ALK基因重組的患者使用克唑替尼相比其他治療可以獲得更長的壽命。美國食品與藥物管理局已經(jīng)批準克唑替尼用于熒光原位雜交技術（FISH）試驗陽性的患者，ALK測試對于所有含有腺癌成分的NSCLC患者及使用克唑替尼顯示陽性反應的患者是必需的。

近年來，有關其他NSCLC致癌驅(qū)動基因被報道，早期發(fā)表的針對TKIs的報道中都是有關人類表皮生長因子受體2、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1、磷脂酰肌醇-3激酶催化亞基α基因的突變和酪氨酸激酶受體跨膜蛋白與原癌基因蛋白酪氨酸激酶（ROS）的重組以及肝細胞生長因子受體和成纖維生長因子受體1的增強表達。ROSTKI克唑替尼治療ROS融合時，反應率和PFS的原始結(jié)果可能與EGFR TKIs治療有EGFR突變的患者及克唑替尼治療有ALK融合時類似。

2 維持治療

4～6個周期的系統(tǒng)性含鉑類化療是標準一線治療，延長治療周期聯(lián)合誘導方案可以延長PFS，但對存活率沒有顯著影響，同時以產(chǎn)生相關毒性為代價，特別像紫杉醇類藥物[28]。誘導治療后，患者無疾病進展到“觀察和等待期”中，周期性疾病復發(fā)直到有新的進展，二線治療便開始了。但約有1/2的患者第1次隨訪時出現(xiàn)了未控制疾病，相當比例健康狀況惡化，無法進行下一步的治療。

2.1 繼續(xù)維持療法 繼續(xù)維持療法是只實施低于一級護理的治療，通常聯(lián)合使用藥物，直到疾病出現(xiàn)進展或相關的毒性。一個歐洲實驗通過吉西他濱和順鉑誘導治療4個周期來評估比較誘導維持治療和BSC治療的優(yōu)劣，病程進展時間是主要觀察點，很明顯維持治療的患者需要更長的時間（3.6 vs.2mo，P＜0.001），同時吉西他濱維持治療組顯示更長的OS[29]。

PARAMOUNT實驗是為了確定4個療程的順鉑/培美曲塞治療后培美曲塞維持治療是否能提高療效，本研究的主要目的是比較培美曲塞維持治療與使用安慰劑（4.1 vs.2.8mo，HR0.62）后PFS改善的程度。試驗顯示OS也明顯提高（13.9 vs.11mo，HR 0.78）[30]。關鍵的試驗（ECOG 4899、AVAiL及FLEX）不是用來確定在感應階段（使用雙重鉑藥物）和維持階段（單獨用藥）的不同效果[31-32]，第2階段的試驗分析了培美曲塞加貝伐單抗以及順鉑3聯(lián)體的維持治療在感應階段的結(jié)果，使用培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗后，在感應階段（10.2 vs.6.6mo，HR 0.50）及隨機分配（7.4 vs.3.7mo，HR 0.48）檢測PFS顯示其顯著延長[33]。

2.2 早期的二線或間斷支持治療 間斷支持治療是誘導化療階段完成后立即對晚期NSCLC實施治療。Fidias等[34]首創(chuàng)了這種療法，隨機分配使用立即或延遲二線多西紫杉醇6個周期治療（在疾病進展期），相比延遲多西紫杉醇療法的PFS中位數(shù)，直接多西紫杉醇療法明顯延長（5.7 vs.2.7mo，P=0.0001）。

最近2項類似的安慰劑對照試驗設計評估了厄洛替尼和培美曲塞作為支持治療的作用，試驗中NSCLC患者在4個周期的含鉑治療后（不包括培美曲塞或厄洛替尼）[35-36]，疾病得到控制。培美曲塞支持療法明顯提高了PFS（4.0 vs.2.0mo，HR 0.60）和OS（13.4 vs.10.6mo，HR 0.79）。同樣，SATURN試驗顯示與安慰劑比較，使用厄洛替尼治療的患者顯著延長了PFS（12.3 vs.11.1weeks，HR 0.71）和OS（HR 0.81）[34]。最近一項法國試驗（IFCTGFPC 0502）已經(jīng)證實了支持療法中EGFR TKIs對PFS的作用[37]。

3 小 結(jié)

目前有關晚期NSCLC靶向治療的研究是熱點，也能延長生存期、緩解癥狀、提高患者生活質(zhì)量，已成為臨床治療決策中不可或缺的重要組成部分。近代藥理遺傳學和基因組學研究表明，細胞基因的多樣性導致腫瘤細胞的異質(zhì)性，因此，未來腫瘤個體化治療將是主要方向及趨勢，最終服務于腫瘤患者。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.07.027

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2015-01-21）

劉維（1986-），男，湖南益陽人，碩士研究生，主要從事腫瘤內(nèi)科化學治療研究；E-mail：46108432@qq.com。

羅以（E-mail：luoyi702@163.com）。