崔瀚之，管靜芝，廖國清，劉鵬輝，李亮亮，邵 艷

解放軍第309醫(yī)院 腫瘤科，北京 100091

?？颂婺崤c吉非替尼治療表皮生長因子受體突變的晚期肺腺癌療效觀察

崔瀚之，管靜芝，廖國清，劉鵬輝，李亮亮，邵 艷

解放軍第309醫(yī)院 腫瘤科，北京 100091

目的觀察埃克替尼與吉非替尼治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的晚期肺腺癌的療效和不良反應。方法收集2012年1月- 2014年6月我院56例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，隨機分為試驗組和對照組，試驗組口服鹽酸?？颂婺幔看?25 mg，3次/d，對照組口服吉非替尼，每次250 mg，1次/d，服用至少1個月后評價療效及安全性。結果試驗組28例中完全緩解(complete response，CR) 0例，部分緩解(partial response，PR) 11例，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) 7例，疾病進展(progressive disease，PD) 10例，客觀有效率(objective response rate，ORR) 39.3%，疾病控制率(disease control rate，DCR) 64.3%。對照組28例中CR 0例，PR 7例，SD 8例，PD 13例，ORR 25%，DCR 53.6%。兩組的客觀有效率和疾病控制率、疾病進展時間和總生存時間差異均無統(tǒng)計學意義。主要不良反應為皮疹、腹瀉，試驗組總體不良反應發(fā)生率低于對照組(P＜0.05)。結論埃克替尼與吉非替尼治療EGFR突變的晚期肺腺癌療效相似，但埃克替尼不良反應較輕，患者耐受性好。

埃克替尼；吉非替尼；晚期肺腺癌；不良反應

近年來，肺癌發(fā)病率及死亡率呈逐年快速增高的趨勢，全球的肺癌發(fā)病率男性增加了10 ～ 30倍，女性增加了3 ～ 8倍[1]。其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者約占80%[2]，而肺腺癌(lung adenocarcinoma)的發(fā)病率和病死率也逐年升高。由于早期肺癌缺乏特異性癥狀，70% ～ 80%患者確診時已處于晚期，失去了手術機會，治療主要以腫瘤內科治療為主。盡管近年來放化療技術不斷提高，但肺癌患者總體預后仍然很差，5年生存率仍＜20%[3]。含鉑類的化療方案仍然是目前治療NSCLC的最有效及首選方案[4]，但標準含鉑雙藥化療方案有效率僅為25% ～35%，中位生存期僅為8 ～ 10個月，1年生存率≤40%[5]。而且鉑類藥物引起的上消化道反應也使一部分患者不能耐受。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷進展，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為首的分子靶向治療開辟了晚期肺癌治療的新篇章，使得一部分NSCLC患者的總生存時間(overall survival，OS)顯著延長。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是最先被成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一。它選擇性地作用于腫瘤細胞，因而沒有化療藥物通常引起的骨髓抑制、脫發(fā)、腎功能損害等顯著的不良反應[6]。鹽酸?？颂婺崾俏覈谝粋€具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥，它是以表皮生長因子受體酪氨酸激酶為靶標的新一代靶向抗癌藥，也是繼吉非替尼和厄洛替尼后第三個EGFR-TKI藥物。本文通過比較鹽酸?？颂婺崤c吉非替尼在EGFR突變的晚期肺腺癌患者治療中的療效與安全性，為晚期肺腺癌的治療選擇提供依據(jù)。

資料和方法

1資料 收集2012年1月- 2014年6月于我院就診的56例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，所有病例均經細胞學或組織學證實。其中，男性38例，女性18例，年齡39 ～ 72歲。腫瘤分期均為Ⅳ期，有可評價客觀療效的靶病灶。一線治療32例，二線及以上治療24例。

2治療方法 將56例患者隨機分成試驗組和對照組，試驗組予以鹽酸?？颂婺?125 mg，3/d)，對照組予以吉非替尼(250 mg，1/d)。疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應時停用。治療期間未接受其他抗腫瘤治療。

3療效評價及不良反應 按照實體腫瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)1.1進行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)及疾病進展(progressive disease，PD)?？陀^有效率(objective response rate，ORR)包括CR和PR。疾病控制率(disease control rate，DCR)包括CR、PR和SD。毒性反應按照NCI-CTC3.0標準分為0 ～Ⅳ度。疾病進展時間(time to progression，TTP)定義為入組開始至影像學進展時間，總生存期為入組開始至患者死亡時間。

4統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)以SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，采用Kaplan-Meier法分析生存率及生存時間曲線，兩組間差異比較采用χ2檢驗。

結 果

1一般資料 56例患者均經細胞學或組織學證實。其中，男性38例，女性18例，年齡37 ～ 82歲，中位年齡59歲(表1)。

2療效評價 試驗組28例中CR 0例，PR 11例，SD 7例，PD 10例，ORR 39.3%，DCR 64.3%。對照組28例中CR 0例，PR 7例，SD 8例，PD 13例，ORR 25%，DCR 53.6%。兩組的客觀有效率和疾病控制率差異無統(tǒng)計學意義(表2、表3)。兩組的TTP (圖1)和OS (圖2)差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 56例患者一般臨床資料Tab. 1 General parameters of 56 patients included in this study (n, %)

表2 試驗組與對照組療效比較Tab. 2 Efficacy of icotinib and gefitinib in 56 cases

表3 試驗組與對照組客觀有效率和疾病控制率比較Tab. 3 ORR and DCR of icotinib and gefitinib in 56 cases

圖 1 疾病進展時間Fig. 1 Survival analysis of time to progress

圖 2 總生存時間Fig. 2 Survival analysis of overall survival

3 不良反應 主要不良反應為皮疹，試驗組3例(10.7%)，對照組8例(28.6%)；其次為腹瀉，試驗組1例(3.6%)，對照組5例(17.9%)。雖然兩組間皮疹、腹瀉發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但總不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。以上癥狀均可耐受，對癥治療后自行緩解。

討 論

隨著分子生物學的飛速發(fā)展，肺癌的治療已進入嶄新的分子靶向時代。根據(jù)《自然醫(yī)學》雜志的一項調查，在過去的的兩年中，癌癥研究領域最值得關注的重要進展包括癌癥基因組、新發(fā)現(xiàn)的癌驅動突變、癌癥分子靶向治療的臨床前和臨床研究等[7]。針對腫瘤細胞異常分子和信號通路的靶向治療越來越受到臨床的重視，IPASS[8]、OPTIMAL[9]、ICOGEN[10]等一系列研究使得小分子TKI越來越受到腫瘤臨床醫(yī)師的青睞。以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的療效尤為突出，成為分子靶向治療中的研究熱點，因其與化療的療效相當，但其不良反應明顯少于化療，為NSCLC患者帶來了新的希望[11]。

目前研究結果表明，對于有EGFR突變的非鱗癌患者，無論其體力狀態(tài)如何，均可將EGFRTKI藥物用于晚期NSCLC一線治療。在分子水平、細胞水平和臨床前腫瘤動物腫瘤模型方面，埃克替尼的生物活性略強于吉非替尼[10,12]。?？颂婺岬蘑?Ⅱ期聯(lián)合臨床試驗通過對130例既往接受含鉑方案化療失敗的ⅢB期或Ⅳ期的NSCLC患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC具有顯著的療效和良好的安全性[13-14]。Ⅲ期臨床試驗ICOGEN研究[10]表明?？颂婺峤M的中位無病生存期(137 d)較吉非替尼組(102 d)延長34.3%；中位疾病進展時間(154 d)較吉非替尼(109 d)延長41.3%；在安全性方面，埃克替尼組不良反應發(fā)生率(60.5%)也低于吉非替尼組(70.4%)，且兩者的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.045)，表明?？颂婺嶂委烴SCLC的療效及安全性較好。?？颂婺幄?Ⅱ期臨床試驗結果顯示，?？颂婺岬牟涣挤磻饕獮槠ふ罴案篂a，多為Ⅰ度或Ⅱ度，大部分出現(xiàn)皮疹或腹瀉的患者均為用藥后1周左右，呈一過性，僅持續(xù)2 ～ 3周，不需要停藥或臨床處理，顯示出了良好的耐受性和安全性[15]。此外，Inoue等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼或厄洛替尼引起的藥物相關性肺間質纖維化的發(fā)生率明顯高于鹽酸?？颂婺?，因此對于那些腫瘤負荷大、疾病相對晚期的患者使用鹽酸?？颂婺嶂委煏r，應警惕間質性肺疾病[18]。本研究中主要不良反應為皮疹、腹瀉，尚未發(fā)生間質性肺疾病。雖然兩組間皮疹、腹瀉發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但總體不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。研究過程中未出現(xiàn)因不良反應導致的停藥。

總之，鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC臨床療效滿意，安全性高，因其不良反應明顯少于化療，患者更易接受。因此，?？颂婺嵋韵鄬^低的價格為不能耐受化療、PS評分差的晚期NSCLC患者提供了治療機會，值得臨床推廣。本研究樣本量偏少，還需進行大樣本臨床研究。

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Efficacy of icotinib and gefitinib in advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutation

CUI Hanzhi, GUAN Jingzhi, LIAO Guoqing, LIU Penghui, LI Liangliang, SHAO Yan
Department of Oncology, the 309th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and toxicity of icotinib and gefitinib in advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutation.MethodsClinical data about 56 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2012 to June 2014 were retrospectively analyzed. They were divided into icotinib group and gefitinib group randomly, and patients in icotinib group were treated with icotinib three times a day by 125 mg, patients in gefitinib group were treated with gefitinib once a day by 250 mg at least one month.ResultsIn icotinib group, complete response (CR), partial response (PR), stable disease and progressive disease were achieved in 0, 11, 7 and 10 patients, respectively, with the objective response rate (ORR) of 39.3% and disease control rate (DCR) of 64.3%. In gefitinib group, complete response (CR), partial response (PR), stable disease and progressive disease were achieved in 0, 7, 8 and 13 patients, respectively, with the objective response rate (ORR) of 25% and disease control rate (DCR) of 53.6%. There was no significant difference between the two groups in ORR, DCR, TTP and OS. The main adverse reactions were rash and diarrhea, which were less occurred in icotinib group (P＜0.05).ConclusionIcotinib and gefitinib have similar efficacy in advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutation, however, the toxicity of icotinib is better tolerated and acceptable.

icotinib; gefitinib; advanced lung adenocarcinoma; untoward reaction

R 734.2

A

2095-5227(2015)04-0326-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.007

時間：2015-01-14 18:25

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150114.1825.006.html

2014-11-17

崔瀚之，女，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：腫瘤的綜合治療。Email: 224tracy@sohu.com

The first author: CUI Hanzhi. Email: 224tracy@sohu.com