徐萌，郭怡菁

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

高血糖與急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

徐萌，郭怡菁

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

腦卒中急性期血糖增高是臨床常見現(xiàn)象，與卒中患者轉(zhuǎn)歸不良、預(yù)后不佳有關(guān)。作者主要從卒中后高血糖的發(fā)生原因、臨床意義、管理策略等方面闡述了高血糖與急性缺血性腦卒中的研究現(xiàn)狀。

急性缺血性腦卒中； 高血糖； 文獻(xiàn)綜述

腦卒中具有極高的致殘率和致死率，急性期常伴血糖增高，許多研究發(fā)現(xiàn)高血糖與急性腦卒中患者的不良臨床結(jié)局有關(guān)。目前國內(nèi)外對卒中后高血糖的定義尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)學(xué)者將血糖閾值設(shè)為6～8 mmol·L-1，此外由于血糖測量時間、方法、人種的不同，所估算的卒中后高血糖發(fā)生率差別較大。一項納入33個觀察性研究的薈萃分析顯示，8%～63%的無糖尿病及39%～89%的合并有糖尿病的急性缺血性腦卒中患者入院時存在高血糖[1]。

1 卒中后高血糖的原因

腦卒中急性期血糖增高主要有兩方面的因素，一是合并有糖尿病或未被診斷的糖代謝異常，二是應(yīng)激反應(yīng)。機體在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的血糖升高稱為應(yīng)激性高血糖，隨著應(yīng)激因素的消除，血糖可降至基礎(chǔ)水平。腦卒中的急性應(yīng)激或腦內(nèi)病變，促使下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強，引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，胰島素反向調(diào)節(jié)激素如皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素、生長激素的分泌增多，造成糖原分解、糖異生增加及外周葡萄糖的利用減少，胰島素抵抗，胰島素相對不足，最終引起血糖的升高。腦卒中的大小、部位也參與了卒中后高血糖的形成。Klemens等[2]對299例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行基于體素水平的影像學(xué)定量分析，校正了年齡、心率、梗死面積、NIHSS評分等混雜因素，表明右側(cè)大腦半球島蓋區(qū)與卒中后高血糖有關(guān)，機制可能為交感神經(jīng)傳出的去抑制。此外，感染、營養(yǎng)支持、含糖溶液輸入、糖皮質(zhì)激素、H2受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等藥物的使用也促使了血糖的增高[3]。

2 高血糖與缺血性腦卒中的關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明，高血糖增加了急性卒中患者的梗死面積、再灌注后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險、死亡率，與不良臨床結(jié)局有關(guān)。Bruno等[4]研究表明，卒中后高血糖與不良臨床結(jié)局呈線性關(guān)系；Nardi等[5]則提出了腦卒中短期不良臨床結(jié)局的血糖截斷值，當(dāng)入院血糖>7.9 mmol·L-1時急性缺血性腦卒中患者發(fā)病72 h內(nèi)的死亡率較高。高血糖對急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后有不利影響，多見于大血管閉塞的腦梗死，而在腔隙性腦梗死中，高血糖與神經(jīng)功能結(jié)局無關(guān)[6]，甚至是好的臨床結(jié)局[7]。高血糖似乎對非糖尿病腦卒中患者的影響更明顯。Kes等[8]研究顯示，無糖尿病的卒中后高血糖患者，其28 d死亡率是合并有糖尿病患者的1.7倍。這可能與糖尿病患者異常的腦微循環(huán)有關(guān)，如動靜脈分流及葡萄糖由血液向腦組織的轉(zhuǎn)運減少。此外，Capes等[9]對32篇卒中后高血糖相關(guān)的研究進(jìn)行系統(tǒng)評價則發(fā)現(xiàn)，在既往無糖尿病史的急性缺血性腦卒中患者中，入院血糖高于6.1 mmol·L-1患者的住院期間或30 d死亡率是血糖正常者的3.28倍，但與原有糖尿病史的急性腦卒中患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

超早期溶栓能夠挽救可逆性缺血組織，最大限度地減少腦梗死面積、降低神經(jīng)功能缺損。但研究發(fā)現(xiàn)，高血糖對溶栓有不利影響，包括降低溶栓后血管再通率、增加腦梗死面積及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。有文獻(xiàn)報道，在1098例使用重組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓的腦卒中患者中，入院血糖高于8.0 mmol·L-1的患者90 d死亡率、自發(fā)顱內(nèi)出血率、神經(jīng)功能缺損程度高于血糖正常者[10]。另一項觀察性研究顯示，僅當(dāng)入院血糖高于10 mmol·L-1時溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著增高[11]。近來，英國Whiteley等[12]對55篇回顧性研究的分析發(fā)現(xiàn)，高血糖與急性腦卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，血糖每增加1 mmol·L-1，rt-PA治療的顱內(nèi)出血相對危險度增加1.10(95%可信區(qū)間1.05～1.14)，但高血糖并不能可靠地預(yù)測rt-PA治療顱內(nèi)出血的風(fēng)險。溶栓時間窗的限制降低了卒中患者靜脈溶栓率，ECASSⅢ試驗[13]證實了急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓時間從3 h延長至4.5 h仍有獲益，但這不包括糖尿病、血糖高于22.2 mmol·L-1的患者。國內(nèi)的一項實驗研究顯示，糖尿病并腦梗死的大鼠2、3 h溶栓組與對照組相比，神經(jīng)功能缺損程度輕，有獲益，而4 h溶栓組大鼠的神經(jīng)功能缺損程度重，腦梗死體積大，出血轉(zhuǎn)化率高[14]。但高血糖是否縮短了溶栓時間窗仍不清楚。

高血糖降低急性缺血性腦卒中靜脈溶栓療效的機制可能為：(1) 缺血缺氧時，腦組織主要通過葡萄糖無氧酵解產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)供能，并生成大量的乳酸，高血糖加重這一過程，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，直接或間接引起神經(jīng)元的損傷。這在一些動物實驗中得到驗證[15]。然而，乳酸對缺血腦組織的作用仍有爭議，在一些特殊情況下，腦局部缺血區(qū)乳酸濃度增加可能是有益的[16]。例如，生成的乳酸盡可能被連續(xù)的血流帶離，高血糖則是有益的，若是血流停滯，乳酸的堆積造成缺血半暗帶的補救失敗，轉(zhuǎn)變?yōu)楣Ｋ澜M織，最終引起腦梗死面積的擴大。(2) 糖尿病或高血糖能通過增加凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物及激活組織因子促進(jìn)凝血，也能通過增加Ⅰ型纖溶酶原激活劑抑制物(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的合成抑制纖溶活性，影響卒中患者溶栓后血管再通率[17]；此外，高血糖可促使血栓擴展，引起早期神經(jīng)功能惡化[18]。(3) 高血糖相關(guān)的缺血損傷、氧化應(yīng)激、炎癥、蛋白酶活化等因素促使細(xì)胞外基質(zhì)降解、血腦屏障完整性缺失，導(dǎo)致腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增加[19]。(4) 高血糖時一氧化氮(NO)等舒血管物質(zhì)和內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)生成失衡加重，糖基化終末產(chǎn)物生成增加，引起血管舒張功能及內(nèi)皮受損，腦缺血區(qū)，尤其是缺血半暗帶的血流量減少、紅細(xì)胞淤滯。

3 卒中后高血糖的管理

卒中后高血糖是不良預(yù)后的獨立危險因素，適時充分地降低高血糖可能有助于改善神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后。Gentile等[20]發(fā)現(xiàn)，將缺血性卒中患者發(fā)病48 h內(nèi)的血糖控制在7.2 mmol·L-1以下，其死亡率減少為持續(xù)高血糖患者的17.86%。但降低血糖能否逆轉(zhuǎn)高血糖對缺血性腦卒中的損傷及改善預(yù)后仍缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。盡管如此，現(xiàn)有的臨床指南均建議干預(yù)急性腦卒中患者的高血糖，但血糖的控制目標(biāo)及時機并不一致。美國糖尿病協(xié)會建議將大部分重癥患者的血糖控制在7.8～10 mmol·L-1，非重癥患者不低于6.1 mmol·L-1或高于10 mmol·L-1；歐洲卒中組織在2008年缺血性卒中和短暫腦缺血發(fā)作的治療指南中指出，卒中后血糖>10 mmol·L-1可靜脈使用胰島素；英國皇家協(xié)會2008年急性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的診斷和早期指南建議將急性腦卒中患者的血糖控制在4～11 mmol·L-1；美國心臟/卒中協(xié)會最新指南提出腦卒中急性期血糖控制目標(biāo)為7.8～10 mmol·L-1。以上的指南沒有特別提出溶栓患者的血糖控制策略，由于高血糖增加了溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，快速地糾正高血糖可能是有益的，可以在溶栓一開始即使用靜脈胰島素。近期的一項研究表明，早期胰島素控制血糖聯(lián)合溶栓治療明顯減少了腦梗死面積和水腫，降低了tPA相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，可改善卒中后24 h再灌注[21]。

急性卒中患者的血糖管理可以作為卒中患者的治療和神經(jīng)保護(hù)的策略之一，血糖調(diào)節(jié)的方法如下。

3.1 胰島素

在全腦或局灶性腦缺血的動物模型中，胰島素治療可以減輕缺血再灌注損傷，改善臨床預(yù)后。胰島素和小劑量胰島素樣生長因子-1(IGF-1)直接注入短暫全腦缺血模型鼠的腦室，缺血損傷減輕，表明胰島素除了降低血糖濃度以減輕高血糖對缺血半暗帶的損害以外，還具有直接的神經(jīng)保護(hù)作用。有證據(jù)[22]表明，胰島素可抑制促炎因子(如NF-κB、AP-1、Egr-1k)轉(zhuǎn)錄及其調(diào)控的炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，具有抗炎作用，抑制血小板聚集，增加神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)，NO的生成增加，引起血管舒張，改善半暗帶血流量。

許多研究試圖通過強化胰島素治療來改善卒中患者的預(yù)后。一些小規(guī)模的臨床試驗證實了胰島素快速降低血糖的安全有效性[23];而近期一項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，靜脈使用胰島素將急性缺血性卒中患者發(fā)病24 h內(nèi)的血糖控制在4～7.5 mmol·L-1，與對照組相比，兩者的死亡率、神經(jīng)功能缺損的改善無明顯差異，但前者低血糖的發(fā)生率顯著增高[24];另一項研究得到相似的結(jié)果[25]。此外，一項對神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室患者的薈萃分析顯示，嚴(yán)格的血糖管理(使用胰島素將血糖控制在3.9～7.8 mmol·L-1)并沒有降低患者的死亡率，寬松的血糖管理(8.0～16.7 mmol·L-1)具有更差的臨床結(jié)局[26]。由此可見，胰島素將血糖控制在目標(biāo)范圍的同時，增加了低血糖的發(fā)生率，低血糖的發(fā)生使得胰島素用于卒中后高血糖的治療復(fù)雜化，需要多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照試驗進(jìn)一步評估胰島素方案的獲益/風(fēng)險。

3.2 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物

GLP-1是一種由31個氨基酸構(gòu)成的肽類激素，具有刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、降低食欲和胃動力的作用[27]。GLP-1促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素具有葡萄糖濃度依賴性，所以在降血糖的過程中極少發(fā)生低血糖。由于高親脂性，GLP-1可以通過血腦屏障加快腦內(nèi)代謝速率及降低葡萄糖濃度。目前GLP-1的類似物和GLP-1相關(guān)產(chǎn)物如GLP-1受體激動劑Ex-4、二肽基肽酶4抑制劑已在臨床上用于2型糖尿病的治療[28]。一項動物卒中模型實驗顯示，GLP-1類似物給藥組較對照組的血糖水平更低、梗死體積更小，其神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過抑制氧化應(yīng)激、上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子來實現(xiàn)的[29]。GLP-1用于急性腦卒中患者降糖治療還需進(jìn)一步的研究。

3.3 其它

低溫、高壓氧預(yù)處理、乙醇等能夠降低高血糖介導(dǎo)的腦損傷[30]，可能用于卒中后高血糖的輔助治療，是否具有臨床意義還需進(jìn)一步驗證。

4 總結(jié)及展望

腦卒中急性期血糖增高在臨床上十分常見，并非單一的應(yīng)激反應(yīng)，相當(dāng)比例的患者存在糖代謝異常，包括空腹血糖受損、糖耐量異常、糖尿病。對這部分患者進(jìn)行糖尿病篩查及血糖監(jiān)測具有重要的臨床意義。然而，單純空腹血糖監(jiān)測漏診率高，對既往無糖尿病史的卒中患者，宜在恢復(fù)期進(jìn)行糖耐量試驗(OGTT試驗)，盡量做到早診斷、早期綜合干預(yù)?，F(xiàn)有的臨床指南均建議干預(yù)腦卒中患者的高血糖，但是干預(yù)時機、血糖的控制目標(biāo)、方式及維持時間仍需要進(jìn)一步明確。

[1] GRAY C S，HILDRETH A J，SANDERCOCK P A，et al.Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycemia：the UK glucose insulin in stroke trail(GIST-UK)[J].Lancet Neurol，2007,6(5):397-406．

[2] KLEMENS W，F(xiàn)RANK S，TESSA O，et al.Neuroanatomic correlates of poststroke hyperglycemia[J].Ann Neurol，2015，77(2):262-268．

[3] READ J L，CHENG E Y.Intensive insulin therapy for acute hyperglycemia[J].AACN Adv Crit Care，2007，18：200-212．

[4] BRUNO A，LEVINE S R，F(xiàn)RANKEL M R，et al.Admission glucose level and clinical outcomes in the NINDS rt-PA stroke trail[J].Neurology，2002,59(5):669-674．

[5] NARDI K，MILIA P，EUSEBI P，et al.Predictive value of admission blood glucose level on short-term mortality in acute cerebral ischemia[J].Diabetes Complications，2012，26(2):70-76．

[6] FANG Y，ZHANG S，WU B，et al.Hyperglycemia in acute lacunar stroke：a Chinese hospital-based study[J].Diab Vasc Dis Res，2013，10(3):216-221．

[7] UYTTENBOOGAART M，KOCH M W，STEWART R E，et al.Moderate hyperglycemia is associated with favourable outcome in acute lacunar stroke[J].Brain，2007，130(Pt6):1626-1630．

[8] KES V B，SOLTER V V，SUPANC V，et al.Impact of hyperglycemia on ischemic stroke mortality in diabetic and non-diabetic patients[J].Ann Saudi Med，2007，27(5):352-355．

[9] CAPES S E，HUNT D，MALMBERG K，et al.Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients：a systematic overview[J].Stroke，2001，32(10):2426-2432．

[10] POPPE A Y，MAJUMDAR S R，JEERAKATHIL T，et al.Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J].Diabetes Care，2009，32(4):617-622．

[11] AHMED N，DAVALOS A，ERIKSSON N，et al.Association of admission blood glucose and outcome in patients treated with intravenous thrombolysis：results from the safe implementation of treatments in stroke international stroke thrombolysis register(SITS-ISTR)[J].Arch Neurol，2010，67(9):1123-1130．

[12] WHITELEY W N，SLOT K B，F(xiàn)ERNANDES P，et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：a systematic review and meta-analysis of 55 studies[J].Stroke，2012，43(11):2904-2909．

[13] HACKE W，KASTE M，BLUHMKI E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2008，359(13):1317-1329．

[14] 吳翠翠，牛小媛.不同時間窗rt-PA溶栓對糖尿病合并腦梗死大鼠的療效研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10(9):1096-1098．

[15] ANDERSON R E，TAN W K，MARTIN H S，et al.Effects of glucose and PaO2 modulation on cortical intracellular acidosis，NADH redox stae and infarction in the ischemic penumbra[J].Stroke，1999，30(1):160-170．

[16] BERTHET C，LEI H，THEVENRT J，et al.Neuroprotective role of lactate after cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metab，2009，29(11):1780-1789．

[17] TANG H，ZHANG S,YAN S,et al.Unfavorable neurological outcome in diabetic patients with acute ischemic stroke is associated with incomplete recanalization after intravenous thrombolysis[EB/OL].J Neurointerv Surg.[2015].http://www.ncbi．nlm.nih.gov/pubmed/25735852.

[18] SENERS P，TURC G，OPPENHEIM C，et al.Incidence，causes and predictors of neurological deterioration occurring within 24h fllowing acute ischemic stroke：a systematic review with pathophysiological implications[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2015，86(1):87-94．

[19] WON S J，TANG X N，SUH S W，et al.Hyperglycemia promotes tissue plasminogen activator-induced hemorrhage by increasing superoxide production[J].Ann Neurol，2011，70(4):583-590．

[20] GENTILE N T，SEFTCHICK M W，HUYNH T，et al.Decreased mortality By normalizing blood glucose after acute ischemic stroke[J].Acad Emerg Med，2006，13(2):174-180．

[21] FAX X，NING M，LO E H，et al.Early insulin glycemic control combined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats[J].Stroke，2013，44(1):255-259．

[22] GARG R，CHAUDHURI A，MUNSCHAUER F，et al.Hyperglycemia，insulin,and acute ischemic stroke：a mechanistic justification for a trail of insulin infusion therapy[J].Stroke，2006，37(1):267-273．

[23] STASZEWSKI J，BRODACKI B，KOTOWICZ J，et al.Intravenous insulin therapy in the maintenance of strict glycemic control in nondiabetic acute stroke patients with mild hyperglycemia[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20(2):150-154．

[24] BELLOLIO M F，GILMORE R M，GANTI L，et al.Insulin for glycemic control in acute ischaemic stroke[EB/OL].Cochrane Database Syst Rev.[2015-04-01].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24453023．

[25] NTAIOS G，PAPAVASILEIOU V，BARGIOTA A，et al.Intravenous insulin treatment in acute stroke：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trails[J].Int J Stroke，2014，9(4):489-493．

[26] KRAMER A H，ROBERTS D J，ZYQUN D A.Optimal glycemic control in neurocritical care patients：a systematic review and meta-analysis[J].Crit Care，2012，16(5):203-216．

[27] NIELSEN S T，KROQH-MADSEN R，MOLLER K，et al.Glucose metabolism in critically ill patients：are incretins an important player？[J].J Intensive Care Med，2015，30(4):201-208．

[28] 王璠璠，盧海英，劉莉潔.胰高血糖素樣肽-1的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2014，33(2)：200-206．

[29] SATO K，KAMEDA M，YASUHARA T，et al.Neuroprotective effects of liraglutide for stroke model of rats[J].Int J Mol Sci，2013，14(11):21513-21524．

[30] LI W A，MOORELANGSTON S，CHAKRABORTY T，et al.Hyperglycemia in stroke and possible treatments[J].Neurol Res,2013，35(5):479-491．

2015-04-01

2015-05-13

徐萌(1989-)，女，江蘇徐州人，在讀碩士研究生。E-mail：xumengseu@163.com

郭怡菁 E-mail：janegyj@yahoo.com.cn

徐萌，郭怡菁.高血糖與急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：855-858．

R743.3

A

1671-6264(2015)05-0855-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.040