張幫勇，薛玉英，唐萌

(環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點實驗室，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，東南大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

納米銀誘導(dǎo)細胞毒性和遺傳毒性研究進展

張幫勇，薛玉英，唐萌

(環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點實驗室，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，東南大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 210009)

伴隨納米銀的廣泛應(yīng)用，人體和環(huán)境暴露于其的機會迅速增加，其安全性評價越來越受到關(guān)注。體外細胞毒性研究表明，納米銀可以穿透細胞膜進入細胞器，進而影響細胞活性，誘導(dǎo)DNA損傷和細胞凋亡。作者就目前納米銀誘導(dǎo)細胞毒性和遺傳毒性研究進展作一綜述，并從納米銀特性和細胞類型角度討論對納米銀毒效應(yīng)的影響。

納米銀； 細胞毒性； 遺傳毒性； 文獻綜述

由于納米銀具有廣譜抗菌性，使其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，比如傷口敷料、心血管埋植劑、醫(yī)用導(dǎo)管和藥物載體等[1]。此外，納米銀也應(yīng)用于食品行業(yè)、紡織品、化妝品等領(lǐng)域[2]。伴隨納米銀在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和日常生活用品的廣泛應(yīng)用，人體和環(huán)境暴露于納米銀的機會迅速增加，而目前關(guān)于納米銀的安全性評價體系尚未建立。體內(nèi)研究表明，納米銀經(jīng)口、皮膚、呼吸等途徑暴露，經(jīng)血液或淋巴系統(tǒng)循環(huán)可以分布到肺、肝臟、腎臟、脾臟，甚至大腦[3-4]。說明納米銀以其特有屬性可以穿過生物屏障，對機體器官和組織產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。體外研究表明，納米銀可以穿過細胞膜進入細胞器、誘導(dǎo)細胞形態(tài)改變、細胞活力下降、線粒體損傷和細胞凋亡；另一方面納米銀可以誘導(dǎo)細胞DNA損傷，染色體畸變和細胞周期抑制[5]。因此，在關(guān)注納米銀的健康效應(yīng)和廣泛使用時，關(guān)于納米銀的安全性也應(yīng)受到重視。值得注意的是，體外研究多使用不同特性納米銀暴露于不同細胞，這給納米銀體外安全性評價帶來一定困難。作者就近幾年關(guān)于納米銀體外細胞毒性和遺傳毒性研究作一綜述，同時從納米銀特性如尺寸、形狀、表面修飾和細胞類型角度來討論影響納米銀毒效應(yīng)的因素。

1 納米銀誘導(dǎo)細胞毒性

1.1 細胞攝取和分布

納米銀暴露于細胞，被細胞膜受體識別、內(nèi)在化和轉(zhuǎn)移，最終沉積在細胞或被細胞清除。體外研究顯示納米銀可以穿過細胞膜進入細胞器如細胞質(zhì)、細胞核、溶酶體、線粒體等[6-8]。但是關(guān)于納米銀如何進入細胞、在細胞內(nèi)如何轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道還比較少。Singh等[9]使用共聚焦顯微鏡和透射電鏡發(fā)現(xiàn)水合粒徑43.9 nm納米銀染毒小鼠巨噬細胞質(zhì)中存在納米銀顆粒，進一步研究表明巨噬細胞吞噬納米銀牽涉清道夫受體調(diào)節(jié)。而Asharani等[10]研究發(fā)現(xiàn),6～20 nm納米銀通過網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞和大胞飲進入人惡性膠質(zhì)瘤細胞，并且存在時間依賴性胞吐，但胞吞速度大于胞吐。

1.2 細胞活性改變

細胞形態(tài)學(xué)改變是細胞損傷最直觀的體現(xiàn)，研究表明多種細胞暴露納米銀可以引起細胞收縮、形態(tài)不規(guī)則，并且具有劑量依賴性[10-12]。除了形態(tài)學(xué)改變，納米銀誘導(dǎo)細胞活性改變在許多研究中也被報道。細胞活性可以體現(xiàn)細胞的存活、死亡和新陳代謝活動。體外研究發(fā)現(xiàn)納米銀染毒人皮膚癌細胞、人纖維肉瘤細胞、人肺癌上皮細胞、人白血病細胞、人肝癌細胞活性呈現(xiàn)劑量依賴性下降[12-14]。乳酸脫氫酶(LDH)廣泛存在于細胞質(zhì)中，可以將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，當(dāng)細胞質(zhì)膜完整性被破壞，LDH流出。因此，細胞上清液中LDH活力也可以作為細胞損傷標(biāo)志。納米銀染毒人白血病細胞和肝癌細胞都發(fā)現(xiàn)細胞上清液中LDH活力增強[14]，表明細胞膜完整性受損。

1.3 細胞凋亡及相關(guān)機制研究

納米銀誘導(dǎo)細胞損傷，最終引起細胞凋亡/壞死。Foldbjerg等[13]發(fā)現(xiàn)納米銀[(69±3)nm]染毒人肺癌上皮細胞壞死/晚期凋亡呈劑量依賴性增加。此外，納米銀誘導(dǎo)小鼠巨噬細胞和人急性髓性白血病細胞凋亡率增加也被報道[9,15]。關(guān)于納米銀誘導(dǎo)細胞凋亡機制，目前還不清楚。體外研究報道納米銀可以通過腫瘤壞死因子受體通路、線粒體途徑、DNA損傷通路和活性氧通路等誘導(dǎo)細胞凋亡[16]。

1.3.1線粒體途徑 線粒體在細胞存活與死亡中扮演重要的角色，凋亡中多種關(guān)鍵事件涉及線粒體，包括釋放含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)活化劑(如細胞色素C)、改變電子轉(zhuǎn)移、線粒體膜電位丟失、改變細胞內(nèi)氧化還原、參與抗凋亡Bcl-2家族蛋白[17]。Piao等[18]發(fā)現(xiàn)5～10 nm納米銀通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)人肝細胞凋亡，通過調(diào)整Bax和Bcl-2表達，導(dǎo)致線粒體膜電位下降，進而釋放細胞色素C激活caspases 9和3，引起細胞凋亡。線粒體膜電位的下降可以作為細胞應(yīng)激早期指示器，引起線粒體功能紊亂，反過來引起細胞損傷。Guo等[15]發(fā)現(xiàn)人急性髓性白血病細胞暴露于11 nm聚乙烯吡咯烷酮(PVP)包被納米銀，可以誘導(dǎo)細胞線粒體膜電位下降。

1.3.2活性氧與細胞凋亡 體外研究顯示納米銀可以誘導(dǎo)多種細胞內(nèi)活性氧(ROS)增加[6,11,15]。當(dāng)細胞內(nèi)自由基生成遠遠大于自身清除能力時，就會誘導(dǎo)細胞氧化應(yīng)激。在細胞水平，氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)細胞從增殖到生長抑制、衰老甚至死亡[19]。N乙酰半胱氨酸(NAC)經(jīng)常作為抗氧化劑用于體外研究。Guo等[15]使用11 nm PVP包被納米銀對人急性髓性白血病細胞染毒24 h，使用NAC前處理細胞，發(fā)現(xiàn)5 mmol·L-1NAC能有效阻止細胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生、細胞線粒體膜電位下降、DNA損傷和細胞凋亡。Kim等[6]發(fā)現(xiàn),10 mmol·L-1NAC前處理人肝癌細胞可以減少ROS產(chǎn)生，提高細胞活性，減少DNA損傷。機體本身具有清除自由基的能力，比如谷胱甘肽(GSH)和維生素C等非酶系物質(zhì)、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)等酶系。Arora等[12]使用7～20 nm納米銀對人皮膚癌細胞和人纖維肉瘤細胞染毒，發(fā)現(xiàn)納米銀可以降低兩株細胞GSH含量，減少SOD活力，增加脂質(zhì)過氧化作用，表明納米銀進入細胞后引起細胞內(nèi)氧化還原體系失衡，過多的自由基進一步引起細胞損傷。此外，過多的活性氧持續(xù)存在，將激活細胞信號通路，比如促分裂原激活蛋白激酶通路、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路、腫瘤抑制蛋白p53信號、核因子κB信號，進而引起基因表達改變，誘導(dǎo)細胞存活或死亡[19]。

2 納米銀誘導(dǎo)遺傳毒性

2.1 DNA損傷和染色體畸變

在研究納米銀遺傳毒性時，一些經(jīng)典的毒理學(xué)方法如彗星試驗、微核試驗和染色體畸變分析被應(yīng)用。Asharani等[7]使用彗星試驗和微核試驗發(fā)現(xiàn)，6～20 nm淀粉包被納米銀誘導(dǎo)正常人肺成纖維細胞和人腦膠質(zhì)瘤細胞DNA尾距和微核數(shù)量增加。Mei等[20]使用5 nm未包被納米銀對鼠淋巴瘤細胞染毒，發(fā)現(xiàn)在3～6 μg·ml-1染毒濃度下細胞突變體增加；通過雜合型丟失分析胸苷激酶突變發(fā)現(xiàn)納米銀誘導(dǎo)染色體改變。Asharani等[10]也發(fā)現(xiàn)6～20 nm納米銀在25 μg·ml-1劑量下能引起正常人肺纖維細胞和惡性膠質(zhì)瘤細胞染色體畸變。Sahu等[21]采用細胞松弛素B阻滯微核試驗研究20 nm納米銀對人肝癌細胞和結(jié)腸癌細胞遺傳毒性，結(jié)果顯示兩株細胞中具雙核的細胞呈現(xiàn)濃度和時間依賴性增加。之后Sahu等[22]又使用流式細胞術(shù)來評估20 nm納米銀染毒人肝癌細胞和結(jié)腸癌細胞微核率，結(jié)果表明，人肝癌細胞微核率呈濃度依賴性增加，人結(jié)腸癌細胞微核率也有增加。

和以上關(guān)于納米銀誘導(dǎo)細胞微核增加和染色體畸變報道相比，其他研究還有不同的報道。Kim等[23]使用小于100 nm納米銀對鼠淋巴瘤細胞和人支氣管上皮細胞染毒，通過彗星試驗發(fā)現(xiàn)顯著增加細胞尾距，但沒有發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)細胞突變。同樣地，Nymark等[24]研究PVP包被納米銀對人支氣管上皮細胞遺傳毒性，發(fā)現(xiàn)納米銀染毒細胞尾距顯著增加，但是沒有發(fā)現(xiàn)微核形成和染色體畸變。可能原因是PVP包被減少了納米銀和細胞的直接交互，或者PVP減少了銀離子釋放，或者是納米銀聚集減少了細胞吸收。由此可見，納米銀特性和細胞類型對納米銀誘導(dǎo)遺傳毒性有影響；相比之下，彗星試驗在評估遺傳毒性時比微核試驗和染色體畸變分析更敏感。

DNA損傷類型中最嚴重的是DNA雙鏈斷裂，如果修復(fù)不及時，可以引起細胞死亡，或造成染色體轉(zhuǎn)位及遺傳信息丟失[25]。近些年的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H2AX磷酸化(γ-H2AX)有可能成為衡量DNA損傷程度，特別是DNA雙鏈斷裂的良好指標(biāo)[25]。Ahamed等[26]發(fā)現(xiàn)，25 nm納米銀染毒鼠胚胎干細胞和鼠胚胎纖維母細胞中DNA損傷修復(fù)蛋白Rad51表達增加，組蛋白H2AX磷酸化。在納米銀染毒人肝癌細胞中也發(fā)現(xiàn)γ-H2AX存在劑量依賴性增強[6]。除了DNA雙鏈斷裂，一般認為DNA加合物形成是多階段致癌作用中的關(guān)鍵起始事件。體外研究發(fā)現(xiàn)，納米銀染毒人肺癌上皮細胞DNA加合物增加[13]，表明細胞DNA受損。

2.2 細胞周期阻滯

細胞周期是細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程。在細胞增殖過程中有4個明顯的階段：DNA合成準(zhǔn)備期(G1期)、DNA合成期(S期)、蛋白質(zhì)合成和有絲分裂準(zhǔn)備期(G2期)和有絲分裂期(M期)。Liu等[27]發(fā)現(xiàn)人肝癌細胞暴露于5、20、50 nm納米銀，細胞周期在G1期減少，在S期阻滯。此外，納米銀誘導(dǎo)鼠成纖維細胞、人肺纖維細胞和膠質(zhì)瘤細胞在G2/M期阻滯也被報道，細胞在G2/M期阻滯表明DNA損傷并啟動修復(fù)，如果修復(fù)不成功，可能導(dǎo)致細胞死亡[7-8]。

3 影響毒性效應(yīng)因素

3.1 尺寸

Liu等[27]發(fā)現(xiàn)5 nm納米銀比20 nm和50 nm納米銀更加容易進入人肝癌細胞，誘導(dǎo)更強的細胞增殖、細胞膜損傷、活性氧產(chǎn)生、細胞周期抑制和細胞凋亡。同樣地，Avalos等[14]使用不同尺寸納米銀染毒人肝癌細胞和白血病細胞，發(fā)現(xiàn)4.7 nm比42 nm納米銀能誘導(dǎo)更大的細胞增殖抑制和細胞膜損傷。關(guān)于小尺寸納米銀誘導(dǎo)更強的毒效應(yīng)機制還不清楚，小尺寸納米銀可能更加容易通過細胞膜進入細胞器，進而引起細胞損傷。此外，小尺寸納米粒子具有更大的比表面積和更高的表面反應(yīng)活性，可能誘導(dǎo)更強的細胞損傷。

3.2 表面化學(xué)修飾

為改善納米銀分散性和穩(wěn)定性，經(jīng)常對納米銀進行表面修飾，比如淀粉、多糖、碳氫化合物、縮氨酸、PVP和檸檬酸鈉等。不同表面修飾可能影響納米銀與細胞相互作用，目前體外關(guān)于不同表面修飾納米銀誘導(dǎo)毒效應(yīng)研究較少。Ahamed等[26]使用25 nm多聚糖包被納米銀和未包被納米銀對鼠胚胎干細胞和鼠胚胎纖維母細胞染毒，結(jié)果表明多聚糖包被納米銀比未包被納米銀表現(xiàn)更大的細胞和遺傳毒性?？赡苁前坏募{米銀比未包被納米銀分散性更好，不容易聚集，因此更加容易進入細胞器，引起生物學(xué)作用。而Nguyen等[28]發(fā)現(xiàn)，未包被納米銀比PVP和檸檬酸鹽包被納米銀對鼠巨噬細胞和人結(jié)腸上皮細胞活性抑制性更大；進一步研究發(fā)現(xiàn)，未包被納米銀可能誘導(dǎo)細胞氧化應(yīng)激，而包被納米銀可能通過上調(diào)特定細胞因子誘導(dǎo)細胞損傷。

3.3 形狀

納米銀具有優(yōu)越的物理、化學(xué)和生物學(xué)特征，使其廣泛應(yīng)用。而納米銀應(yīng)用性能除了受尺寸、純度等因素影響，還與納米銀形狀密切相關(guān)。因此不同形狀納米銀被制備，比如球形、棒狀、三角形和線型等。目前體外細胞毒性研究多使用球形納米銀，而不同形狀納米銀體外毒性研究較少。Pal等[29]發(fā)現(xiàn)納米銀抗菌具有形狀依賴性，切去頂端的三角形比球形和棒狀納米銀顯示更強的抗菌性。因為切去頂端的三角形納米銀包含超過﹛111﹜晶面，表現(xiàn)更高的反應(yīng)性。Stoehr等[30]研究線型納米銀(長度1.5～25 μm，直徑100～160 nm)、球形納米銀(30 nm)和微米銀(<45 μm)對肺上皮細胞A549毒效應(yīng)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：線型納米銀誘導(dǎo)顯著的細胞活性下降、LDH釋放率增加和早期鈣內(nèi)流，而球形納米銀對細胞幾乎沒有影響。差異原因可能是線型納米銀可以和細胞直接交互作用而不是通過內(nèi)在化。

3.4 細胞類型

考慮到隨著納米銀的廣泛應(yīng)用，其可以通過不同暴露途徑進入機體，進而分布到不同組織器官，因此不同的細胞被用于納米銀體外毒性評估模型，而不同細胞暴露納米銀又表現(xiàn)出毒效應(yīng)差異。Faedmaleki等[31]發(fā)現(xiàn)，人肝癌細胞和小鼠原代肝細胞暴露于20～40 nm納米銀24 h的IC50分別是2.764 μg·ml-1和121.7 μg·ml-1。Asharani等[10]研究6～20 nm納米銀對人惡性腦膠質(zhì)瘤和人正常肺成纖維細胞增值抑制作用，發(fā)現(xiàn)納米銀對腫瘤細胞具有較明顯的增殖抑制作用，可能原因是成纖維細胞可以從細胞周期阻滯中恢復(fù)，而癌細胞停止增殖。Mukherjee等[11]研究表明，人宮頸癌上皮細胞比永生化的人角質(zhì)形成細胞對納米銀更加敏感，可能是由于兩株細胞本身抗氧化能力不同導(dǎo)致。綜上可知，原代細胞比永生化細胞株對納米銀抗毒性效應(yīng)更強，細胞自身屬性不同對納米銀反應(yīng)也不同。

4 小結(jié)與展望

伴隨納米銀產(chǎn)品的快速發(fā)展，人暴露納米銀機會增加，許多研究已經(jīng)開始關(guān)注納米銀毒性效應(yīng)。作者主要集中于論述納米銀體外誘導(dǎo)細胞毒性和遺傳毒性，并從納米粒子特有屬性和細胞角度探討其對毒效應(yīng)影響。雖然納米銀體外毒性研究報道很多，但大多數(shù)報道是描述性毒理學(xué)內(nèi)容，而缺少關(guān)于納米銀誘導(dǎo)細胞和遺傳毒性機制研究。因此，未來的研究應(yīng)該更加關(guān)注機制研究，闡明納米銀誘導(dǎo)毒效應(yīng)機制，為納米銀更好地應(yīng)用提供保證。值得注意的是，體外實驗多采用獨立的方法評估納米銀毒效應(yīng)，而且不同研究使用的納米銀物理化學(xué)特性和細胞模型也不相同，給納米銀體外毒性評估帶來困難。因此，建立一套標(biāo)準(zhǔn)的納米銀體外毒性評估實驗流程顯得尤為重要。

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2015-04-18

2015-05-25

國家重大科學(xué)研究計劃項目(2011CB933404)；國家自然科學(xué)基金資助項目(81172697；81473003)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項目(BK2011606)

張幫勇(1989-)，男，河南信陽人，在讀碩士研究生。E-mail:bangyong2009@163.com

薛玉英 E-mail：yyxue@seu.edu.cn

張幫勇，薛玉英，唐萌.納米銀誘導(dǎo)細胞毒性和遺傳毒性研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：836-840．

R114

A

1671-6264(2015)05-0836-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.035