覃業(yè)語(yǔ)，蘇素文

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017)

抗腫瘤藥物心臟毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展

覃業(yè)語(yǔ)1，蘇素文2

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017)

癌癥已經(jīng)成為全世界人類最大致死原因，發(fā)病率與死亡率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)。抗腫瘤藥物的單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合放化療是當(dāng)前最重要而且極其強(qiáng)大的抗癌工具，但是同時(shí)具有一定的潛在心臟毒性?？鼓[瘤藥物對(duì)心臟有多種損害機(jī)制及不同臨床表現(xiàn)，對(duì)患者的生存和預(yù)后有著明顯影響。近年來(lái)臨床研究對(duì)于抗腫瘤藥物的心臟毒性給予高度關(guān)注，也取得了一定進(jìn)展。本文就臨床常用抗腫瘤藥物對(duì)心臟的損害及其發(fā)生機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

腫瘤；心臟毒性；化療藥物；靶向藥物

世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年的世界癌癥日到來(lái)之際發(fā)布了《世界癌癥報(bào)告》。報(bào)告顯示全球2012年約有1 400萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，因癌癥死亡人數(shù)高達(dá)820萬(wàn)，并預(yù)測(cè)在未來(lái)20年內(nèi)，世界每年新增癌癥病例將增長(zhǎng)至2 200萬(wàn)，因癌癥死亡患者數(shù)將達(dá)1 300萬(wàn)；2012年中國(guó)新增癌癥病例為306萬(wàn)例(約占全球新增癌癥病例的20%)，因癌癥死亡220萬(wàn)例(約占全球25%)，在我國(guó)城鄉(xiāng)居民死因調(diào)查中，癌癥已排在前列[1]。癌癥的治療是一項(xiàng)國(guó)家重大公共衛(wèi)生及經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題，首要任務(wù)是研究新的有效的治療方法，并監(jiān)測(cè)其安全使用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)抗癌癥的最重要也是最強(qiáng)大的工具仍然是抗腫瘤藥物，通過(guò)抗腫瘤藥物的單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合放化療來(lái)控制患者病情的發(fā)展，延長(zhǎng)癌癥患者的生存期。但是，抗腫瘤藥物對(duì)人體具有一定潛在的心臟毒性，這種毒性作用有多種不同損害機(jī)制和臨床表現(xiàn)，如早期的亞臨床癥狀、晚期的不可逆心力衰竭等，嚴(yán)重影響了患者的長(zhǎng)期生存和預(yù)后。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，抗腫瘤藥物引起的心臟毒性逐漸被各學(xué)科臨床專家所熟悉與重視，而其發(fā)生機(jī)制還不是很明確。本文就臨床常用抗腫瘤藥物對(duì)心臟的損害及其發(fā)生機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 抗腫瘤藥物相關(guān)的心臟毒性的定義和臨床表現(xiàn)

抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療后，藥物對(duì)患者心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起的心臟病變。抗腫瘤藥物心臟毒性的患者具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn)：(1)表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低的心肌病，左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular enjection fraction，LVEF)降低；(2)充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀；(3)第3心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速等CHF相關(guān)的體征；(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征[2-3]。常見(jiàn)的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有兩大類：一類是化療藥物，包括中蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類以及氟尿嘧啶類等，另一類是分子靶向藥物，如如曲妥珠單抗和拉帕替尼等。聯(lián)合化療或化療加靶向治療能增強(qiáng)癌癥治療的療效，但往往會(huì)加重患者的心臟毒性。可結(jié)合患者的病史和臨床表現(xiàn)，通過(guò)其臨床癥狀與心電圖、超聲心動(dòng)圖以及同位素掃描等檢查結(jié)果綜合進(jìn)行診斷。

2 常見(jiàn)抗腫瘤藥物引起心臟毒性的臨床表現(xiàn)及其作用機(jī)制

2.1 化療藥物 化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)在腫瘤治療中的到了廣泛應(yīng)用并起到了重要作用。通過(guò)化療能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，和/或抑制腫瘤血管生成。當(dāng)心臟發(fā)生這些作用機(jī)制時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分化終末期，缺乏增殖潛力，細(xì)胞凋亡或者器官功能障礙，最后發(fā)展為累積的心肌損傷和內(nèi)源性心臟修復(fù)能力的失衡從而最終導(dǎo)致心力衰竭。

2.1.1 蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類藥物(阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等)在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)被認(rèn)為是最有效的抗腫瘤藥物之一，其抗瘤作用強(qiáng)，療效顯著[4-5]。然而，蒽環(huán)類藥物能通過(guò)累積和劑量依賴的方式引起心肌損害[6]。研究表明有些患者在接受長(zhǎng)時(shí)間蒽環(huán)類藥物化療后會(huì)發(fā)生慢性心力衰竭和擴(kuò)張性心肌病[7-8]。初次治療就有可能導(dǎo)致心肌的損害[9]。蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性反應(yīng)可分為急性、慢性和遲發(fā)性毒性發(fā)應(yīng)三種。急性心臟毒性主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST段抬高、T波異?；騋-T間期延長(zhǎng)等，患者心功能表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。慢性心臟毒性常發(fā)生在化療結(jié)束1年內(nèi)，臨床最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為左心室功能障礙。遲發(fā)性心臟毒性常在化療1年后或數(shù)年后發(fā)生，主要表現(xiàn)是由于心肌纖維數(shù)量減少，肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)異常引起擴(kuò)張型心肌病、充血性心力衰竭等，慢性和遲發(fā)性的心臟毒性主要與累積的藥物劑量呈正相關(guān)[10]。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制還未明確，目前普遍認(rèn)為是與鐵離子介導(dǎo)的活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化反映出的氧化應(yīng)激的增加，以及心肌線粒體DNA的損傷有關(guān)[11-15]。蒽環(huán)類藥物與鐵離子反應(yīng)生成活性氧自由基，增加氧化應(yīng)激，活性氧自由基會(huì)引起鐵調(diào)控蛋白(IRP)紊亂和鐵蛋白功能異常，從而引起鐵離子內(nèi)環(huán)境失衡。有研究認(rèn)為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的產(chǎn)生與細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)p53蛋白表達(dá)、特異性基因表達(dá)異常、鈣超載等有密切關(guān)系[16]。蒽環(huán)類藥物累積的劑量與心臟毒性密切相關(guān)已被證實(shí)[17]，同時(shí)研究也表明心臟毒性的發(fā)生和發(fā)展與藥物聯(lián)用、聯(lián)用的先后次序、其他治療方法如放射線照射、患者年齡、性別等均有緊密聯(lián)系。

2.1.2 烷化劑 烷化劑是治療淋巴瘤、胸腺癌以及軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤的常用化療藥物。烷化劑與蒽環(huán)類藥物不同，其累積劑量在化療后短期內(nèi)毒害性更強(qiáng)[18]，主要表現(xiàn)為心包炎、心電圖提示ST段升高及T波倒置、心律失常等。高劑量的烷化劑環(huán)磷酰胺(CTX)能引起心肌毛細(xì)血管的改變，心肌組織中常伴有丙烯醛、磷酰胺氮芥等高濃度細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物漏出，發(fā)生出血性心肌壞死。另有研究認(rèn)為烷化劑類心臟毒性可能原因是谷胱甘肽氧化還原循環(huán)代謝產(chǎn)物導(dǎo)致清除遲緩毒害心肌細(xì)胞[19]。烷化劑類心臟毒性的明確原因和機(jī)制尚不清楚。

2.1.3 鉑類金屬絡(luò)合物 鉑類金屬絡(luò)合物是目前全球使用量較大的抗腫瘤藥物之一，其效療確切，抗癌譜廣，價(jià)格相對(duì)低。順鉑等鉑類金屬絡(luò)合物可能引起高血壓，水化期間加重了心臟負(fù)荷。鉑類金屬絡(luò)合物心臟毒性可能的致病機(jī)制包括通過(guò)生成超氧自由基、氫氧自由基等引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、通過(guò)陽(yáng)離子代謝物損傷線粒體DNA[20-21]。Nieto等[22]認(rèn)為順鉑的腎小管毒性引起的低鎂血癥可能是其心臟損害的原因。經(jīng)順鉑治療后長(zhǎng)期生存的年輕患者中發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

2.1.4 作用于細(xì)胞微管的藥物 紫杉醇(TAX)被認(rèn)為是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的最有影響力的抗癌藥物，可用于十幾種癌癥的治療，是作用于細(xì)胞微管的藥物的代表性藥物。TAX可引起一系列心臟不良反應(yīng)，如無(wú)癥狀可逆性心動(dòng)過(guò)緩、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死等，其中最常見(jiàn)的反應(yīng)是心動(dòng)過(guò)緩[23]。Gianni等[24]認(rèn)為T(mén)AX對(duì)心臟的自主節(jié)律及心臟傳導(dǎo)有影響，可能是心律失常的原因。如TAX與蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合使用，TAX能激活蒽環(huán)類藥物代謝物的產(chǎn)生途徑，可能會(huì)增加患者心臟毒性。Khakoo等[25]認(rèn)為T(mén)AX可能對(duì)亞細(xì)胞的細(xì)胞器產(chǎn)生影響，也可能促使大量的組胺釋放，從而干擾了心電傳導(dǎo)功能，引起心律失常。

2.1.5 抗代謝藥 氟尿嘧啶(5-Fu)是常用的影響核酸生物合成的抗代謝藥物，能影響DNA合成，溶入RNA而干擾蛋白質(zhì)的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。氟尿嘧啶可引起冠脈痙攣致心肌缺血，患者在連續(xù)輸注過(guò)程中可能出現(xiàn)心前區(qū)疼痛(心絞痛或非心源性)，心電圖有可能無(wú)異常，臨床偶見(jiàn)房顫、室顫、室性心動(dòng)過(guò)速等癥狀，5-FU停藥后，上述癥狀可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周[26]。Keefe等[27]的報(bào)道顯示，在使用5-FU治療后，高達(dá)50%的患者出現(xiàn)了非特異性心電圖改變，16%的患者提示心肌缺血的ST-T段壓低或出現(xiàn)提示梗死的ST-T段抬高，而1.2%～18%的患者發(fā)生了心絞痛的癥狀，多數(shù)患者的癥狀在給予鈣拮抗劑或硝酸鹽后消失。多例患者心肌酶無(wú)明顯變化，但仍出現(xiàn)心肌缺血，因此認(rèn)為5-FU對(duì)心肌細(xì)胞的器質(zhì)性損傷較少。

2.2 分子靶向藥物 分子靶向藥物是以細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)研制出的抗腫瘤化合物，它的出現(xiàn)無(wú)疑是腫瘤醫(yī)學(xué)近十年以來(lái)的一大進(jìn)步。分子靶向藥物具有高選擇性、低毒性和高治療指數(shù)，可長(zhǎng)期用藥，目前已有10余種被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療[28]。分子靶向治療在臨床應(yīng)用中已經(jīng)成為當(dāng)前抗癌治療的新熱點(diǎn)。分子靶向藥物毒性機(jī)制與信號(hào)傳導(dǎo)通路和藥物作用的靶點(diǎn)緊密相關(guān)。隨著腫瘤分子靶向藥物在臨床的應(yīng)用,其心臟毒性也應(yīng)該引起重視。

2.2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是全球第一個(gè)臨床使用的針對(duì)ErbB2受體的人源化單克隆抗體。獲得FDA批準(zhǔn)用于HER-2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，主要是通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面的Her2蛋白結(jié)合來(lái)抑制信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Her2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接參與了細(xì)胞增殖和分化，Her2蛋白存在于心肌細(xì)胞上，其Her2信號(hào)傳導(dǎo)通路如被抑制則會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。曲妥珠單抗的抗腫瘤作用不是直接通過(guò)細(xì)胞毒性介導(dǎo)的，因此單獨(dú)應(yīng)用的臨床反應(yīng)有限[29-30]。曲妥珠單抗的心臟毒性的作用機(jī)制并沒(méi)有完全明了，但是阻滯表皮生長(zhǎng)信號(hào)通路(ErbB2)影響了正常心臟的生長(zhǎng)發(fā)育。有研究表明，敲除基因ErbB2和ErbB4或配體NRG-1的后，導(dǎo)致小鼠胚胎期出現(xiàn)異常的心室小梁形成[31]。Ozcelik等[32]發(fā)現(xiàn)在敲除小鼠的Her2基因后，其Her2蛋白不表達(dá)，同時(shí)出現(xiàn)了擴(kuò)張性心肌病，收縮力降低，抗應(yīng)激能力減弱。也有學(xué)者認(rèn)為，曲妥珠單抗可能會(huì)對(duì)線粒體的完整性有影響，三磷酸腺苷損耗，心肌收縮功能出現(xiàn)障礙，通常情況下曲妥珠單抗不會(huì)引起心臟超微結(jié)構(gòu)改變[33]。與蒽環(huán)類藥物心臟毒性對(duì)比，曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關(guān)，有可逆性?？稍谥委熤兄挂院蠡謴?fù)，而再次治療時(shí)可產(chǎn)生耐受。曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時(shí)(特別是當(dāng)阿霉素的劑量＞300 mg/m2時(shí))可增加患者心臟毒性，此外還與患者的年齡是否大于50歲、是否有既往心臟病史、是否具有高體重指數(shù)等有關(guān)[34]。曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性通常情況下是無(wú)癥狀的，或者是伴隨著左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低、心動(dòng)過(guò)速、胸痛、心悸、呼吸困難等癥狀，有發(fā)展成充血性心力衰竭的可能性，但發(fā)生率較低。

2.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼具有雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，是一種包含ErbB2及表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor，EGF)受體的藥物，這種全新的雙重抑制機(jī)制可以提高抑癌療效。Perez等[35]通過(guò)一項(xiàng)總樣本量為3 689例、包涵44項(xiàng)Ⅰ期的臨床試驗(yàn)研究分析了拉帕替尼的心臟毒性。結(jié)果顯示1.6%的患者在拉帕替尼治療期間出現(xiàn)了心臟射血分?jǐn)?shù)降低，其中0.2%發(fā)生了嚴(yán)重左心室功能不全。研究結(jié)果還顯示癌癥患者發(fā)生拉帕替尼藥物心臟毒性的比率低于曲妥珠單抗心臟毒性的發(fā)生率，而且妥珠單抗心臟毒性是可逆的。Hasinoff等[36]認(rèn)為拉帕替尼的單獨(dú)使用減少了磷酸化ERK(MARP)，心肌細(xì)胞的損傷在一定程度上與此相關(guān)。ABC型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是ATP依賴性藥物的外排泵，而拉帕替尼是對(duì)此有抑制作用。拉帕替尼與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用可阻止其從細(xì)胞內(nèi)流出，提高蒽環(huán)類細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度從而加劇了心臟毒性。多數(shù)臨床研究采用以下方法：若早期發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用拉帕替尼治療過(guò)程中，患者若出現(xiàn)了隱匿性左心室功能不全，通常選擇臨時(shí)中斷用藥并間隔4周定期評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)，直至左心室功能不全得到緩解，之后再以低劑量拉帕替尼繼續(xù)治療；若治療過(guò)程中患者出現(xiàn)了癥狀性心衰，則應(yīng)完全停止使用拉帕替尼藥物治療。

3 結(jié)語(yǔ)

化療和靶向治療是腫瘤全完治療的重要組成部分，在腫瘤的臨床治療中制定根治性或姑息化療方案時(shí)，如何既用藥物改善了患者病情，又能很好地控制藥物帶來(lái)的毒副反應(yīng)，這在臨床用藥中非常重要。近年來(lái)的調(diào)查隨訪結(jié)果顯示經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療后出現(xiàn)心衰的患者存活率不如經(jīng)治療后的轉(zhuǎn)移乳腺癌比率，通過(guò)抗腫瘤藥物治療后的長(zhǎng)期存活者存在的心臟原因所致的死亡率明顯增高。隨著新型抗腫瘤藥物不斷問(wèn)世，在滿足治療需要的同時(shí)，要充分了解其作用機(jī)制、代謝及相互作用、毒副反應(yīng)，并及時(shí)監(jiān)控藥物的心臟毒性，做到正面影響患者的生存及預(yù)后。對(duì)心臟病變患者進(jìn)行有效的有針對(duì)性的治療，同時(shí)對(duì)抗腫瘤藥物相關(guān)的心臟毒性爭(zhēng)取早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)不可逆的心臟損傷之前積極有效地處理。近年來(lái)關(guān)于抗腫瘤藥物心臟損傷方面的研究不少，但藥物引起心臟毒性作用機(jī)制仍未有突破性的研究進(jìn)展，未來(lái)應(yīng)在明確作用機(jī)制和預(yù)防減少心臟毒性發(fā)生等方面進(jìn)一步展開(kāi)探索。

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R979.1

A

1003—6350（2015）24—3661—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1320

2015-06-08)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81273600)

蘇素文。E-mail：suswmk@163.com