李慧，吳素慧，張素玉

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是由活化的T淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生的能抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞移動(dòng)的細(xì)胞因子[1]。此外，其他組織的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞也能分泌MIF[2]。MIF參與多種疾病的病理損傷過程，如感染性休克、肺部感染和潰瘍性結(jié)腸炎等，是許多炎癥和免疫性疾病的重要介質(zhì)[3]。近年研究顯示，MIF還可以通過刺激腫瘤細(xì)胞增殖、改變細(xì)胞間黏附和抑制p53基因表達(dá)[4]等多層機(jī)制促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，如乳腺癌[5]、前列腺癌、肝癌[6]、卵巢癌[7-8]和宮頸癌[9-10]等腫瘤組織和細(xì)胞中都存在MIF蛋白的高表達(dá)。綜述MIF的生物學(xué)功能及其在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 MIF的生物學(xué)功能

MIF位于人22號(hào)染色體（22q11.2），其蛋白質(zhì)分子是由6個(gè)α螺旋圍繞3個(gè)β折疊形成的一個(gè)圓筒型同源三聚體結(jié)構(gòu)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)不屬于已知的任何細(xì)胞因子家族，但卻與組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） 高度相似。MIF能調(diào)控巨噬細(xì)胞移動(dòng)[2]、促進(jìn)第Ⅳ型過敏反應(yīng)中巨噬細(xì)胞的聚積，被認(rèn)為是宿主炎癥反應(yīng)不可缺少的組成成分。研究發(fā)現(xiàn)，MIF的產(chǎn)物是集氧化酶活性、互變異構(gòu)酶活性及垂體激素功能于一身的多效蛋白質(zhì)[11]，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理功能及疾病的病理過程，與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、腎小球腎炎、移植排斥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合等有關(guān)。近年研究表明，MIF不僅是免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中必要的成分，也可表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中，并且與較差的預(yù)后和較高的腫瘤轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性密切相關(guān)[12]，MIF-173G/C的基因多態(tài)性也與多種癌癥包括胃癌、前列腺癌、宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。

2 MIF的相關(guān)信號(hào)通路

雖然關(guān)于MIF的研究有很多，但MIF發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)、促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)展的具體分子機(jī)制尚不清楚。

2.1MIF與c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-N-terminal kinase，JNK/c-Jun）信號(hào)通路 Jab1是一種胞內(nèi)蛋白質(zhì)，是轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的共刺激分子，可以促進(jìn)抑癌基因p27編碼的細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑p27Kip1蛋白的降解，調(diào)控細(xì)胞周期。Kleemann等[14]認(rèn)為，MIF可以與Jab1結(jié)合，抑制JNK的活性，降低JNK磷酸化水平；還可以穩(wěn)定并上調(diào)p27Kip1表達(dá)水平，從而起到拮抗Jab1的作用。可見，MIF-Jab1蛋白相互作用可能為MIF的重要活動(dòng)提供分子基礎(chǔ)。

2.2 MIF與磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide 3-kinasa/protein kinase B，PI3K/Akt）信號(hào)通路 Akt是PI3K的下游信號(hào)分子，兩者組成的信號(hào)通路與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是近期的研究熱點(diǎn)。Oliveira等[15]關(guān)于黑色素瘤的研究認(rèn)為，MIF可以調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路和關(guān)鍵的細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細(xì)胞周期依賴激酶4（CDK4）和抑癌基因p27，沉默黑色素瘤細(xì)胞中的MIF基因能降低Akt磷酸化水平，降低下游細(xì)胞周期調(diào)控分子CDK4、Cyclin D1的表達(dá)，上調(diào)p27Kip1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖。

2.3 MIF與抑癌基因p53 適當(dāng)?shù)腄NA損傷修復(fù)是保護(hù)基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞活力及抑制腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵，DNA損傷后可以激活p53依賴和非依賴途徑，啟動(dòng)修復(fù)。Brock等[4]認(rèn)為MIF可以通過與抑癌基因p53結(jié)合，抑制p53基因轉(zhuǎn)錄活性來促進(jìn)腫瘤的增殖。

2.4 MIF與細(xì)胞外相關(guān)激酶/絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen actived protein kinase，ERK/MAPK） 信 號(hào) 通 路MIF還可以通過ERK/MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)降解，加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[16]。

2.5MIF與CXC趨化因子8（CXCL8）、趨化因子受體2（CXCR2）信號(hào)軸 CXCL8又名白細(xì)胞介素8（IL-8），是一種促炎癥因子，許多研究證明其可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展，Lo等[17]在關(guān)于鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)，MIF與CXCL8/CXCR2信號(hào)通路表達(dá)的增強(qiáng)可以加速球體細(xì)胞的形成，可能使腫瘤具有了干細(xì)胞樣特性。

3 MIF與婦科惡性腫瘤

宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見的三大女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，在發(fā)展中國家尤其明顯。許多研究發(fā)現(xiàn)，MIF在這三大腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，MIF可以激活多種信號(hào)通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

3.1 MIF與宮頸癌 有研究認(rèn)為，MIF基因在宮頸癌組織中高表達(dá)，提示MIF在宮頸癌的發(fā)展過程中起重要作用[7-8]。Cheng等[10]還發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中MIF和其細(xì)胞膜受體CD74的過表達(dá)與微血管密度呈正相關(guān)，推測兩者結(jié)合后可能通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌來加速腫瘤新生血管的生成，促進(jìn)癌灶發(fā)展。Xiao等[18]將宮頸腺癌來源HeLa細(xì)胞中的MIF基因敲除后，顯著抑制了HeLa細(xì)胞的增殖，并認(rèn)為此效應(yīng)可能是通過降低黏附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）通路對(duì)Cyclin D表達(dá)的促進(jìn)作用引起的。另有學(xué)者在關(guān)于復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)MIF在宮頸癌組織中高表達(dá)，且復(fù)發(fā)性宮頸癌病例中MIF陽性率高于同期文獻(xiàn)報(bào)道的宮頸癌患者，提示其可能為宮頸癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；復(fù)發(fā)性宮頸癌MIF陰性患者再次接受抗腫瘤治療后，其短期效果優(yōu)于MIF陽性病例；且通過長達(dá)3年的隨訪結(jié)果也表明，MIF陰性的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者預(yù)期壽命更長[19]。

近年還有很多關(guān)于宮頸癌免疫抑制方面的研究。Nedergaard等[20]對(duì)40例ⅠB1期宮頸鱗癌患者的病理組織（5年內(nèi)復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者各20例）進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，表面抗原 CD1a+、CD3+、CD4+、CD8+、CD20+、CD45RA+、CD45RO+、CD57+、CD68+和 CDGrB+分別代表不同的免疫細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)復(fù)發(fā)患者的癌組織中免疫細(xì)胞密度較未復(fù)發(fā)者顯著降低，提示免疫細(xì)胞密度與患者的預(yù)后相關(guān)。MIF作為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要分子，在此過程中是否發(fā)揮一定作用值得進(jìn)一步研究。然而，機(jī)體免疫應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，受多種因素影響，在得出有診斷價(jià)值的結(jié)論前，必須將相關(guān)影響因素控制在很好的范圍內(nèi)。

3.2 MIF與卵巢癌 關(guān)于血清學(xué)標(biāo)記物的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者和正常人血清中MIF的表達(dá)有顯著差異[21]，認(rèn)為MIF可以通過抑制殺傷性T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，即抑制免疫應(yīng)答來增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)[22]。Krockenberger等[8]的研究也認(rèn)為，MIF在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)水平不僅與常見的癌癥預(yù)后因素如腫瘤分期或?qū)︺K類藥物的敏感性相關(guān)，還與腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤程度相關(guān)，而MIF表達(dá)水平影響癌灶對(duì)鉑類藥物的敏感性提示，可以將患者血漿MIF水平作為預(yù)測卵巢癌對(duì)化療藥物敏感性的指標(biāo)[7]。NKG2D是感染和細(xì)胞損傷中的轉(zhuǎn)換因子，其是能有效應(yīng)對(duì)細(xì)胞損傷的免疫受體之一，MIF在卵巢癌中可以通過下調(diào)NKG2D，加速卵巢癌細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[8]。Tas等[23]也認(rèn)為，MIF可以作為診斷、預(yù)測和判斷卵巢癌預(yù)后的有效指標(biāo)。國內(nèi)有學(xué)者在研究基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，與攜帶MIF-173GG基因型相比，攜帶MIF-173GC基因型者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了43.2%，然而CC純合子基因型卻并不降低卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能與中國人群中CC基因型比例太低有關(guān)[24]。

3.3 MIF與子宮內(nèi)膜癌 有研究證實(shí)，MIF也在子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)，但關(guān)于MIF與VEGF表達(dá)的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)卻并未得出陽性結(jié)論[25]。而Bondza等[26]發(fā)現(xiàn)，MIF可以通過上調(diào)α5β3整合素和VEGF來促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)MIF在子宮內(nèi)膜非典型增生組織中的陽性率與子宮內(nèi)膜典型性增生組織比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]；還有學(xué)者認(rèn)為MIF的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的病變程度有關(guān)，但與Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌病理分級(jí)、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、肌層浸潤、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移等臨床病理特征無相關(guān)性[28]。

3.4 MIF與其他婦科惡性腫瘤 除上述常見的三大婦科惡性腫瘤，其余如外陰癌、輸卵管癌、子宮肉瘤等由于發(fā)病率較低，對(duì)其的研究多集中在臨床病理及治療方面，尚缺乏有關(guān)MIF的分子生物學(xué)方面的研究。

4 展望

MIF是一種獨(dú)特的促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生的細(xì)胞因子，在人體中扮演原癌基因的角色。在婦科惡性腫瘤中，MIF基因普遍過表達(dá)，這為研究婦科惡性腫瘤的發(fā)展提供了分子基礎(chǔ)，既可以將其作為治療腫瘤的新靶點(diǎn)，也可以作為診斷和判斷癌癥預(yù)后的有效分子標(biāo)記物，為治療疾病提供了新思路；研制有效的MIF靶向抑制劑有望成為治療婦科惡性腫瘤的新方法。

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