雷公藤甲素免疫調(diào)節(jié)機制研究進展

王寶娟付濱△張童燕李彥

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，天津300150)

【關(guān)鍵詞】雷公藤內(nèi)酯；免疫抑制劑；中藥藥理學(xué)；綜述

doi：10.3969/j.issn.1002-2619.2015.03.053

【中圖分類號】R285

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-2619(2015)03-0463-03

通訊作者：△天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，天津300150

作者簡介：王寶娟(1979—)，女，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：腎病、風(fēng)濕病專業(yè)。

收稿日期：(2013-12-31)

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤(Tripterygium wilford Hook.F)的根、葉及花，其味苦，性寒，有大毒。早年民間用于農(nóng)田殺蟲，后用來治療麻風(fēng)病，取得了很好的療效，隨著學(xué)者的廣泛重視，其藥理作用被廣泛挖掘，應(yīng)用于醫(yī)療的各個領(lǐng)域。在多年的臨床及實驗室研究中發(fā)現(xiàn)，雷公藤及其制劑有優(yōu)良的免疫抑制活性。近年來自身免疫性疾病發(fā)病率不斷增高，運用免疫抑制類藥物進行治療的需求增加?，F(xiàn)有西藥免疫抑制劑存在著作用靶點單一、副作用大、價格昂貴等弊端，而雷公藤作為我國特有的天然植物藥，為多靶點免疫抑制劑，發(fā)展空間廣闊。雷公藤甲素(又名雷公藤內(nèi)酯醇)是雷公藤主要活性成分，茲將雷公藤甲素免疫抑制的藥理作用及其機制綜述如下。

1對T細胞的影響

T細胞是整個免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，自身反應(yīng)性T細胞被激活和增殖在自身免疫性疾病中起到重要作用，T細胞通過釋放細胞因子，輔助B細胞產(chǎn)生自身抗體，參與自身免疫疾病的發(fā)病機制。以T細胞為靶向的免疫干預(yù)能有效控制對機體有害的免疫應(yīng)答。雷公藤甲素對T細胞的作用是其免疫抑制作用的中心環(huán)節(jié)，是通過抑制T細胞的活化，誘導(dǎo)T細胞凋亡及激活抑制性T淋巴細胞而實現(xiàn)的，其機制如下。

1.1抑制T細胞活化在細胞研究水平發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素對T細胞的抑制作用有明顯的特征，即對已活化的T細胞的抑制作用最強，而對于靜止期的T細胞并不明顯[1]。俞瑜等[2]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能夠抑制T細胞早期活化分子。T細胞被激活后產(chǎn)生和釋放細胞因子，調(diào)節(jié)和協(xié)助免疫反應(yīng)。雷公藤甲素對多種細胞因子也有調(diào)節(jié)作用。任曉榮等[3-4]觀察發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可明顯改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠脊髓組織病理狀況，可能與抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-12(IL-12)及干擾素-γ(IFN-γ)，促進轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、IL-10等細胞因子的分泌有關(guān)。李宜川等[5]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型脾臟中IL-1β、TNF-α及IL-6等細胞因子的產(chǎn)生。雷公藤甲素能減少實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中致病細胞輔助性T細胞(Th)1及Th17的浸潤，增加調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的數(shù)量，減少病灶處CD4+T細胞IFN-γ及IL-17的分泌，上調(diào)CD4+T細胞Foxp3蛋白的表達[6]。

1.2誘導(dǎo)T細胞凋亡細胞凋亡是具有特征形態(tài)變化的一種細胞死亡方式，為參與機體免疫耐受或無反應(yīng)的主要機制，是一種主動的、程序控制的、能量依賴的細胞死亡現(xiàn)象，是增殖性淋巴細胞清除的主要方式。雷公藤甲素可使活化T細胞發(fā)生細胞凋亡，能誘導(dǎo)活化的CD4+、CD8+T細胞凋亡，作用無特異性，且活化T細胞凋亡發(fā)生與雷公藤甲素呈濃度依賴性，而對處于靜止?fàn)顟B(tài)的T細胞未出現(xiàn)細胞凋亡[7]。另有文獻報道，雷公藤甲素通過激活凋亡蛋白酶Caspases誘導(dǎo)外周T細胞凋亡，而對胸腺細胞無影響[8]。

1.3激活抑制性T淋巴細胞抑制性T淋巴細胞具有抑制T淋巴細胞活性、抑制B細胞產(chǎn)生抗體的作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素對小鼠細胞免疫功能有顯著抑制作用，其機制可能與抑制輔助性T細胞和IL-2分泌活性及誘導(dǎo)抑制性T細胞有關(guān)[9]。

2抑制抗原提呈細胞

抗原提呈細胞能攝取加工處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細胞。樹突狀細胞(DC)是目前已知功能最強的抗原提呈細胞，能將抗原肽提呈給特異性T細胞，是啟動免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素。雷公藤甲素對抑制抗原提呈細胞的作用主要體現(xiàn)在以下3個方面。

2.1誘導(dǎo)DC死亡研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能有效誘導(dǎo)DC的凋亡，這也是其發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用的機制之一。文獻報道，雷公藤甲素能夠誘導(dǎo)小鼠骨髓中DC的前體細胞、未成熟及成熟DC發(fā)生凋亡。但是其誘導(dǎo)成熟DC發(fā)生凋亡的作用比對未成熟DC更強，這點與其誘導(dǎo)活化T細胞凋亡的作用類似，且雷公藤甲素也主要是通過Caspase-3的激活而誘導(dǎo)DC的凋亡[10-11]。

2.2可抑制DC成熟和抗原提呈功能朱學(xué)軍等[12]觀察了不同劑量的雷公藤甲素對人DC體外發(fā)育及免疫學(xué)功能的影響。結(jié)果：低劑量(0.3、1.0、3.0 μg/L)雷公藤甲素處理對DC的體外發(fā)育及免疫功能均無顯著影響，高劑量則阻止DC發(fā)育生成及誘導(dǎo)DC凋亡。朱可建等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)10 ng/mL雷公藤甲素能夠抑制DC細胞分化，完全阻斷細胞的成熟過程。10 ng/mL雷公藤甲素處理的DC在混合淋巴細胞反應(yīng)中對T細胞的刺激能力下降，可以反映DC的抗原提呈能力的下降。

2.3對調(diào)節(jié)性DC影響趙軼雯等[14]探討雷公藤甲素對分泌IL-10的DC亞群CD11clowCD45RBhighDC功能的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可促進CD11clowCD45RBhighDC IL-10的分泌，誘導(dǎo)CD4+T淋巴細胞向Th2型分化，并可通過激活CD11clowCD45RBhighDC介導(dǎo)機體的免疫抑制活性。

3對B細胞的影響

B細胞是介導(dǎo)體液免疫的重要免疫細胞，哺乳動物的B細胞在骨髓中分化成熟后遷移到外周，在遇到抗原后活化增殖，并最終分化為漿細胞，產(chǎn)生特異性抗體，存在體液中，發(fā)揮重要的體液免疫效應(yīng)。雷公藤甲素對體液免疫的影響主要表現(xiàn)在以下方面：①抑制B細胞的增殖及抗體的形成[15]。②對B細胞表面分子的影響。CD80、CD86是參與抗原提呈及免疫反應(yīng)的重要共刺激分子，他們共同刺激T淋巴細胞，使其增殖、分化并產(chǎn)生相關(guān)細胞因子參與免疫反應(yīng)，雷公藤甲素可下調(diào)CD80及CD86的表達水平，降低T細胞的增殖反應(yīng)[16]。

4其他方面

雷公藤甲素的免疫調(diào)節(jié)作用與其強大的抗炎作用密不可分[17-19]，它能抑制一氧化氮(NO)的產(chǎn)生[20]，抑制多種細胞因子和黏附分子的表達[21]，從而抑制中性粒細胞和巨噬細胞等炎性細胞的活化，抑制這些細胞向炎癥部位的趨化，抑制炎性反應(yīng)。

小結(jié)綜上所述，雷公藤甲素能夠抑制活化T細胞的增殖，對靜止T細胞無影響，能夠誘導(dǎo)外周活化T細胞的凋亡，呈劑量依賴性，對于CD4+及CD8+T細胞的凋亡作用無顯著差異。而對胸腺細胞沒有影響，與激素作用機制不同，后者既能誘導(dǎo)外周T細胞凋亡，又能夠誘導(dǎo)胸腺細胞凋亡。雷公藤甲素能夠誘導(dǎo)DC凋亡，對成熟DC作用更強，抑制DC成熟以及抗原提呈功能，呈劑量依賴性，同時，也可通過調(diào)節(jié)DC功能來介導(dǎo)機體的免疫抑制活性。抑制B細胞增殖及下調(diào)B細胞活化分子以及抗炎等機制，來達到免疫調(diào)節(jié)作用。

雷公藤甲素在發(fā)揮強大的免疫抑制作用的同時，不會嚴重損害人體正常的免疫系統(tǒng)監(jiān)護作用，不誘發(fā)腫瘤，不會引起嚴重感染，對活化T細胞的抑制作用最強，而對靜止T細胞作用較弱，因此不會產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。另外，雷公藤的免疫抑制作用多靶點、多部位，既能作用于T細胞、DC及B細胞等多種細胞，又能抑制多種細胞因子、黏附分子及趨化因子的分泌。

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(本文編輯：李珊珊)