馬 維，王 詩

(湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100)

治療藥物監(jiān)測(TDM)是保證臨床合理用藥的重要措施之一，通過分析手段監(jiān)測治療過程中患者體內的血藥濃度，認識藥物體內過程的規(guī)律性，進而設計或調整給藥方案，從而實現(xiàn)個體化用藥。進行TDM 不但能最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用，還能最大限度地避免或減少毒副作用，同時，為患者是否遵醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。

目前，臨床上常進行監(jiān)測的藥物種類有強心苷類、抗癲癇藥物、β-受體阻斷藥、抗生素、抗哮喘藥、治療精神病藥物、抗腫瘤藥物等［1］。另外在特殊情況下，也需要進行TDM，例如患者有某些疾病時，如胃腸道疾病影響藥物的吸收，肝臟疾病影響藥物的代謝，腎臟疾病影響藥物的排泄;患者長期用藥，其依從性差，或者藥物引起肝藥酶活性變化及耐藥性導致藥效變化;懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別，如苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別［2］。

TDM 工作的開展離不了血藥濃度測定方法學，相對于HPLC、免疫等傳統(tǒng)檢測方法，傳感器具有操作簡便、分析速度快、無需復雜的樣品處理等特點，有利于TDM 的普及，幫助提高臨床用藥水平。

傳感器就如同我們人體的感覺器官，能從外界獲取各種信息，能感受到被測量的信息，并能將感受到的信息，按一定規(guī)律變換成為電信號或其他所需形式的信息輸出，以滿足信息的傳輸、處理、存儲、顯示、記錄和控制等要求。電化學傳感器則是基于電化學原理的檢測裝置，將化學或生物分子之間的作用轉化為可以檢測的電化學信號。作為電化學測試和檢測的新技術，越來越小型化、自動化和智能化，廣泛應用于化工生產(chǎn)、醫(yī)藥食品衛(wèi)生、環(huán)境保護等方面。而本文就傳感器在這類藥物檢測方面做簡要介紹。

1 抗癲癇藥

地西泮是中樞神經(jīng)抑制藥，可抗癲癇、鎮(zhèn)靜催眠等，但大劑量可引起中樞神經(jīng)抑制、呼吸抑制等中毒現(xiàn)象，長期攝入可形成依賴性、成癮性。劉曉芳等［3］結合分子印跡技術設計了一種地西泮電化學傳感器，他們以地西泮為模板分子，用循環(huán)伏安法在印刷電極表面原位聚合聚鄰苯二胺膜，洗脫除去模板分子，便可得到地西泮分子印跡膜修飾的絲網(wǎng)印刷電極，這類分子印跡電化學傳感器能特異性識別目標分子，具有廣闊的應用前景。左乙拉西坦，是第二代抗癲癇藥物，其療效高，耐受性好。有文獻［4］介紹用辣根過氧化物酶(HRP)和導電聚合物聚吡咯共同修飾的絲網(wǎng)印刷電極來測定左乙拉西坦。

2 抗心律失常藥

抗心律失常藥有利多卡因、苯妥因鈉等。徐茂田等［5］將單壁碳納米管分散在表面中活性劑十二烷基磺酸鈉中，并滴涂在玻碳電極表面，制備出測定利多卡因的電化學傳感器。由于其中納米材料單壁碳納米管比表面積大，導電子能力強，傳感器的靈敏性大大增加，其檢測限低至0.3umol/L。

3 抗哮喘藥物

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種常見的慢性呼吸道疾病，常用抗哮喘藥物有β-腎上腺素受體激動劑、茶堿類及其他。沙丁胺醇是一種β-腎上腺素受體激動劑，吳珺等［6］用納米金、石墨烯修飾玻碳電極并結合沙丁胺醇抗體，制備出沙丁胺醇的高靈敏復合納米免疫傳感器。茶堿(THEO)是黃嘌呤衍生物，其臨床平喘療效不僅能擴張支氣管，而且還與抗炎、免疫作用有關。但其有效血濃度安全范圍很窄，口服吸收不穩(wěn)定，且個體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。高漸龍等［7］則是以納米材料石墨烯和新型催化劑磷鎢酸共同修飾電極，并用循環(huán)伏安法研究了茶堿在該電極上的電化學行為。塞曲司特是近年上市的第一個具有抗哮喘作用的血栓素A2(TXA2)受體拮抗藥，曹雪琴等［8］制備了Nafion-多壁碳納米管復合膜修飾的玻碳電極，其對塞曲司特有很好的電催化作用。

4 抗癌藥物

抗癌藥種類較多，但一般都有嚴重毒副作用，在有效殺死癌細胞的同時，也對人體正常細胞造成一定損害，會產(chǎn)生心臟毒性、肝臟毒性及骨髓抑制等嚴重不良反應。因此對此類藥物進行臨床檢測具有重大意義，有很多科研工作者熱衷于研究抗癌藥物的臨床檢測。Carrara S［9］等用多壁碳納米管修飾絲網(wǎng)印刷電極構建細胞色素P450(CYP450)酶傳感器，其中CYP3A4 酶傳感器可以檢測血清中抗癌藥物環(huán)磷酰胺的含量，后來該研究小組又研制了多種CYP450 亞型酶(CYP1A2，CYP2B6 andCYP3A4)的傳感器檢測血清的多種抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷［10］，為聯(lián)合用藥中的藥物監(jiān)測測提供了廣闊的應用前景。Wang 等［11］設計了用于測定表柔比星的絲網(wǎng)印刷電極，其檢測效果通過高效液相色譜得到驗證。張其平等［12］發(fā)現(xiàn)柔紅霉素在β-環(huán)糊精修飾的金電極上有電化學活性，且該電極對柔紅霉素有較低的檢測限。程旺興等［13］以半胱胺(Cys)、小牛胸腺DNA、單壁碳納米管為修飾材料，制備出Cys/DNA/SWNTs 膜修飾金電極，研究了該電極的電化學行為，并證明了該電極與紫杉醇存在相互作用，而有望用該電極測定紫杉醇的含量。

5 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素在臨床上也有重要應用，但有腎毒性、耳毒性等嚴重不良反應。周谷珍等［14］在研究聚合物薄膜修飾電極時發(fā)現(xiàn)聚茜素紅薄膜修飾電極對硫酸慶大霉素具有一定的電催化作用，而制備出測定慶大霉素的電化學傳感器。陳怡等［15］以硫酸鏈霉素為模板分子，鄰苯二胺為功能單體，通過循環(huán)伏安電聚合在玻碳電極表面構建出對硫酸鏈霉素具有選擇特異性的電化學傳感器。王學亮等［16］以聚苯胺納米管和殼聚糖共同修飾玻碳電極，并用循環(huán)伏安法測得阿米卡星的含量。

6 強心苷類

地高辛可用于各種急性和慢性心功能不全以及室上性心動過速、心房顫動和撲動等，但其治療濃度范圍很窄。李敏等［17］在玻碳電極上固定地高辛分子印跡膜，制備了可快速現(xiàn)場檢測的新型生物傳感器。

7 成癮性藥物

成癮性藥物是中樞神經(jīng)興奮性藥物，少量使用可卡因或含可卡因類物質確能起到消除疲勞、提高情緒的作用，但大量或長期服用，能形成成癮性、依賴性。Asturias-Arribas L 等［18］構建了基于CYP 2B4 酶的絲網(wǎng)印刷電極，可對警局提供的街頭樣品中可卡因進行實時檢測。

綜述以上研究，我們可以發(fā)現(xiàn)，引入新電極修飾材料可以極大地提高傳感器的性能，電化學傳感器技術隨著納米功能材料、導電聚合物、分子印跡等技術的發(fā)展而不斷發(fā)展，另外電化學生物傳感器由于具有選擇性好、靈敏度高、分析速度快、成本低等特點得到很好的發(fā)展，有不少酶電極傳感器、電化學免疫傳感器、電化學DNA 傳感器應用于藥物檢測。目前，傳感器在藥物檢測方面的應用研究日益增多，但大多還處在實驗室研究階段，達到實用化階段的方法還較少，需要研究人員進一步探索，使傳感器在TDM 平臺有更廣泛的應用，并促進其發(fā)展。

［1］盛長城.治療藥物監(jiān)測現(xiàn)狀及進展［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，8(10X):110

［2］段京莉.治療藥物監(jiān)測在臨床藥學中的應用［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，(8):3

［3］劉曉芳，姚冰，劉國艷，等.基于分子印跡膜修飾絲網(wǎng)印刷電極的地西泮電化學傳感器［J］.分析測試學報，2010，29(11):1121

［4］Alonso-Lomillo MA，Domínguez-Renedo O，Matos P，et al.Electrochemical determination of levetiracetam by screenprinted based biosensors［J］.Bioelectrochemistry，2009，74(2):306

［5］徐茂田，朱效華.單壁碳納米管修飾電極循環(huán)伏安法測定鹽酸利多卡因［J］.理化檢驗:化學分冊，2013，(5):550

［6］吳珺，張潔，邵科峰，等.一種檢測沙丁胺醇的高靈敏復合納米免疫電化學傳感器的研制［J］.食品科學，2014，35(12):052.

［7］高漸龍，何曉英，劉瓊燕，等.茶堿在石墨烯/磷鎢酸修飾電極上的電化學行為及測定［J］.分析測試學報，2013，32(9):1091

［8］曹雪琴，費海娟.塞曲司特在Nation-多壁碳納米管復合膜修飾電極上的電化學行為研究及測定［J］.科技創(chuàng)新與應用，2013，3(3):42

［9］Carrara S，Cavallini A，Erokhin V，et al.Multi-panel drugs detection in human serum for personalized therapy［J］.Biosens Bioelectron，2011，26(9):3914

［10］Baj-Rossi C，De Micheli G，Carrara S.Electrochemical detection of anti-breast-cancer agents in human serum by cytochrome P450-coated carbon nanotubes［J］.Sensors(Basel)，2012，12(5):6520

［11］Wang S，Huang ZW，Liu M，et al.Application of disposable screen-printed electrode as an epirubicin sensor and relation among whole blood and tissue concentrations of epirubicin［J］.Int.J.Electrochem.Sci，2012，7:1543

［12］張其平，王南平，周麗芳，等.β-環(huán)糊精修飾電極對柔紅霉素的電化學定量測定［J］.應用化學，2009，26(5)

［13］程旺興，彭代銀，方成武，等.Cys/DNA/SWNTs 膜修飾金電極的電化學行為及其與紫杉醇的相互作用研究［C］.2008 年安徽中醫(yī)藥繼承與創(chuàng)新博士科技論壇論文集

［14］周谷珍，田甜，孫元喜.聚茜素紅薄膜修飾電極對硫酸慶大霉素的電催化作用［J］.分析測試技術與儀器，2005，11(1):13

［15］陳怡，劉利娟，高楊，等.硫酸鏈霉素分子印跡傳感器的研究［J］.分析化學，2014，42(1):113

［16］王學亮，王朝霞，蔡艷麗.聚苯胺納米管/殼聚糖修飾玻碳電極循環(huán)伏安法測定阿米卡星［J］.理化檢驗:化學分冊，2011，47(4):407

［17］李敏，張娟琨，張子怡，等.分子印跡技術應用于血清中地高辛的快速檢測［J］.生物加工過程，2011，9(2):64

［18］Asturias-Arribas L，Alonso-Lomillo MA，Domínguez-Renedo O，et al.Electrochemical determination of cocaine using screen-printed cytochrome P450 2B4 based biosensors［J］.Talanta，2013，105:131