胡志勇 肖紹樹 陳紅

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扶正化瘀膠囊治療肝纖維化

胡志勇 肖紹樹 陳紅

肝纖維化是肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或（和）功能異常的病理變化，見于大多數(shù)不同病因的慢性肝臟疾病中，及時治療是可逆的，若進一步發(fā)展可形成肝硬化，嚴(yán)重影響患者健康與生命。扶正化瘀膠囊對肝纖維化具有多環(huán)節(jié)、多層次、多靶的綜合藥理作用。

一、對肝星狀細(xì)胞活化的抑制作用

肝星狀細(xì)胞位于肝竇Dissei間隙，在肝細(xì)胞損傷等的刺激下，星狀細(xì)胞活化、大量增殖并生成膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝纖維化。體外分離培養(yǎng)的星狀細(xì)胞在無包被的塑料培養(yǎng)皿中培養(yǎng)可自發(fā)活化，向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與體內(nèi)活化過程相似［1］。劉成海等［2］觀察了扶正化瘀方抗肝纖維化的不同藥物配伍的藥效作用。將扶正化瘀方分為扶正化瘀組，扶正組，化瘀組分別將丹參、蟲草、丹參+蟲草等制備其大鼠藥物血清，溫育星狀細(xì)胞，3H-TaR摻入法測定細(xì)胞增殖，ELISA法測定細(xì)胞上清I型膠原含量，并測定細(xì)胞層總蛋白含量以校正膠原含量。RT-PCR法觀察前膠原d2（I）mRNA的表達。結(jié)果，全方組及各拆方組對星狀細(xì)胞的增殖、膠原蛋白分泌及d2（I）前膠原mRNA表達均有不同程度的抑制作用。化瘀組對細(xì)胞增殖抑制作用最強，扶正組對膠原生成及基因表達抑制作用最強，而全方介于兩者之間。結(jié)果認(rèn)為，扶正化瘀方及各拆方對星狀細(xì)胞的活化功能有不同的作用影響，全方有整體優(yōu)勢，其抗纖維化的主要作用機理可能在于抑制星狀細(xì)胞的活化。

二、對不同病理階段肝組織蛋白質(zhì)變化的影響

在肝纖維化的形成與發(fā)展過程中，存在著細(xì)胞增殖與凋亡的平衡被破壞，而在發(fā)生、發(fā)展的不同階段，與細(xì)胞增殖、凋亡的相關(guān)蛋白質(zhì)表達有顯著差異［3］。劉鶯［4］等研究了四氯化碳（CCl4）大鼠肝纖維化形成及消減不同時期肝組織蛋白質(zhì)組的動態(tài)變化及扶正化瘀的干預(yù)作用。將40%CCl4橄欖油溶液皮下注射法制備CCl4大鼠肝纖維化模型，治療組給予扶正化瘀灌胃，在第4、8、12和16周末分批處死大鼠，觀察各組大鼠肝組織病理學(xué)。羥脯氨酸（Hyp）含量變化，并提取肝組織蛋白質(zhì)進行二維電泳，運用PDQUEST2-DE軟件對蛋白質(zhì)圖譜進行分析，以MALDI-TOF-MS鑒定差異表達的蛋白質(zhì)。結(jié)果（1）二維電泳結(jié)果：模型大鼠特有蛋白質(zhì)和表達量差異的蛋白質(zhì)從第4周始出現(xiàn)，第12周達頂峰；（2）質(zhì)譜鑒定的蛋白質(zhì)多數(shù)在第4周出現(xiàn)，四個時間段均出現(xiàn)的有10個，其中有8個是正常組所沒有的；（3）扶正化瘀對表達差異的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)表現(xiàn)在第4、8周對上調(diào)的蛋白質(zhì)降低作用顯著，在第8、12、16周對下調(diào)的蛋白質(zhì)升高作用較顯著；模型大鼠特有的蛋白質(zhì)經(jīng)扶正化瘀方干預(yù)后，通過降解、下調(diào)表達等形式，趨向正常表達。研究結(jié)果認(rèn)為：（1）蛋白質(zhì)表達改變是肝纖維化整體病變的物質(zhì)基礎(chǔ)。表達異常的蛋白質(zhì)涉及機體的物質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞增殖凋亡等系統(tǒng)；（2）扶正化瘀方在抗細(xì)胞增生、促進正常蛋白質(zhì)合成等方面有綜合優(yōu)勢，通過對多個蛋白質(zhì)、多途徑的綜合調(diào)節(jié)達到抗纖維化的效果。

三、扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷（酸）類似藥物

肝纖維化的發(fā)生常見于慢性肝臟疾病的進展中，可進一步發(fā)展為肝硬化。在我國HBV感染是慢性肝病肝纖維化的重要原因，因此抗病毒治療是CHB肝纖維化的首要措施。但抗病毒不是CHB肝纖維化的唯一治療措施［6］。目前觀察發(fā)現(xiàn)［7］，不少患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答后仍有肝纖維化的存在與發(fā)展，而抗病毒應(yīng)答不佳或免疫耐受期未治療的患者也存在明顯肝纖維化。因此對HBV感染慢性肝病肝纖維化患者，抗病毒治療是必要的，抗纖維化治療也是必要的。

（一）初始聯(lián)合治療

1.拉米夫定 徐廷棟［8］選擇98例慢性乙型肝炎和代償期肝硬化患者，隨機分為兩組。對照組50例采用單一拉米夫定治療，治療組48例采用拉米夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療。6個月后觀察兩組治療前后患者的主要癥狀、體征及肝功能和肝纖維化指標(biāo)［透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LM）、IV型膠原（IVC）、III型膠原前蛋白原（PCIII）］的變化。結(jié)果，治療組較對照組明顯改善慢性乙型肝炎和代償期肝硬化患者癥狀、體征及肝功能。兩組治療后肝纖維化4項指標(biāo)比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）。結(jié)論認(rèn)為聯(lián)合治療抗慢性乙型肝炎和代償期肝硬化的肝纖維化療效明顯優(yōu)于單用對照組。

2.阿德福韋酯 劉天保等［9］對46例慢性乙型肝炎或代償期肝硬化患者聯(lián)合阿德福韋酯，對照組單用阿德福韋酯，治療48周后，聯(lián)合組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為50.00%（23/ 46）、HBe Ag陰轉(zhuǎn)率為39.13%（18/46）、ALT復(fù)常率為91.30%（42/46）；對照組分別為41.86%（18/43）、30.23%（13/ 43）、81.40%（35/43）。兩組比較差異無顯著性意義（P＞0.05）。聯(lián)合組患者HA（146.65±46.27）、PCIII（116.18±30.8）、IV-C（95.79±30.90）、LN（99.90±16.14），對照組分別為（198.05±53.01）、（148.58±30.76）、（129.97±29.26）、（131.04±77.01），兩組比較差異有顯著意義（P＜0.05）。聯(lián)合組患者門靜脈內(nèi)徑（1.26±0.08），脾靜脈內(nèi)徑（0.75±0.09），脾臟厚（3.90±0.37），對照組患者分別為（1.40±0.10）、（0.92±0.10）、（4.55±0.39），兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05）.

3.恩替卡韋 龔亞華等［10］觀察聯(lián)合恩替卡韋治療后慢性乙型肝炎肝纖維化28例，肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、〗脾臟超聲變化的比較。聯(lián)合治療組ALT（30.6±12.3）、AST（34.6± 10.6）、TBil（15.3±3.6）、ALB（35.3±2.4），對照組分別為（47.6±10.6）、（43.6±11.6）、（245±44）、（33.8±2.2）兩組比較差異有顯著意義（P＜0.05）。.聯(lián)合治療組HA（106±30.2）、LN（123.3±61.5）、PCIII（103.25±40.5）、IV-C（86.1±23.2），對照組分別為（196.6±38.2）、（228.3±51.3）、（151.8± 52.6）、（145.5±26.3），兩組比較差異有顯著意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組門靜脈直徑（10.13±1.03），脾臟長度（91.31± 6.11），脾臟厚度（38.13±3.1），對照組分別（13.06±1.12）、（11.0±6.33）、（43.81±5.03），兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05）。

4.替比夫定 姚四清等［11］對60例乙型肝炎肝硬化患者隨機分為兩組（各30例），A組單獨接受扶正化瘀膠囊治療，B組接受扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒治療，兩組在護肝治療上亦相同。結(jié)果兩組患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)都得到了一定程度的改善，A組患者在48周血清肝纖維化指標(biāo)改善與24周相比差異無顯著性意義（P＞0.05），B組患者在48周時血清肝纖維化指標(biāo)改善較24周改善顯著（P＜0.05）。結(jié)論認(rèn)為，單純使用扶正化瘀膠囊對于改善肝纖維化有效但療效有限；聯(lián)合替比夫定抗病毒治療，肝纖維化程度可以得到持續(xù)改善。

（二）序貫聯(lián)合治療

田玉玲等［12］研究了核苷（酸）類似物序貫聯(lián)合扶正化瘀膠囊對核苷（酸）類似物單藥治療后獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，但肝纖維化指標(biāo)仍改善不佳的慢性乙型肝炎患者的療效。將110例患者以1∶1比例隨機分為兩組，試驗組繼續(xù)口服核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋），每次1片，1片/d，同時加服扶正化瘀膠囊1.5g，3次/d，共48周。結(jié)果試驗組肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)改善的顯效率、有效率及無效率分別為69.8%、18.9%和11.3%，對照組分別為17.8%、20%和62.2%。兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療前相比，兩組門靜脈直徑、脾臟厚度和脾靜脈直徑指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后相比，試驗組門靜脈直徑、脾臟厚度均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但脾靜脈直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究結(jié)果認(rèn)為，核苷（酸）類似物抗病毒治療后，HBV即使獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，仍然有部分患者肝纖維化持續(xù)存在，在此基礎(chǔ)上，序貫聯(lián)合扶正化瘀膠囊，可以使肝纖維化指標(biāo)得到明顯的改善。

四、聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝病

非酒精性肝病包括單純性脂肪肝和脂肪性肝炎，并進一步發(fā)展為脂肪性肝纖維化和肝硬化。迄今為止，非酒精性脂肪性肝炎的治療尚無特效藥物，目前主要以改善胰島素抵抗，維持機體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝，能量代謝和抗氧化等方法治療。多烯磷脂酰膽堿含有大量多烯不飽和脂肪酸，可通過改善脂質(zhì)代謝及增加脂蛋白的合成，有效減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，同時降低肝細(xì)胞的脂肪浸潤［13］。徐雙林［14］等將63例非酒精性脂肪性肝炎患者隨機分成兩組。治療組35例，對照組28例。對照組患者采用多烯磷脂酰膽堿膠囊（商品名：易善復(fù)）治療；治療組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊。觀察兩組患者治療前及治療12周時肝功能、血脂及肝纖維化指標(biāo)的變化。結(jié)果在治療12周時，兩組患者肝功能及血脂指標(biāo)比較，差異無顯著性意義（P＞0.05）；但在治療組患者肝纖維化指標(biāo)的降低與對照組比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）。結(jié)果表明，在多烯磷脂酰膽堿膠囊的基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療非酒精性肝病，在改善患者肝纖維化指標(biāo)方面明顯優(yōu)于單用多烯磷脂酰膽堿膠囊，顯著提高了臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

五、扶正化瘀膠囊聯(lián)合苦參素

苦參素是從天然植物中藥苦參根或苦豆子中提取的生物堿，其中氧化苦參堿的含量在98%以上，苦參性寒、味苦，具有清熱解毒、利濕退黃之功效，中醫(yī)常用其治療黃疸性肝炎?，F(xiàn)代臨床藥理研究表明苦參有抗病原體、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抑制變態(tài)反應(yīng)等作用。90年代隨著對苦參素藥理學(xué)研究的深入及臨床大量應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)對病毒性肝炎有良好的療效?？鄥⑺鼐哂幸韵鹿πВ孩僦苯涌挂倚秃捅透窝撞《?；②誘生內(nèi)源性干擾素；③保護肝細(xì)胞、改善肝功能；④抗肝纖維化；⑤升高白細(xì)胞。是《慢性乙型肝炎防治指南》唯一推薦的抗病毒中藥［15-19］。潘建偉［20］等對60例乙型肝炎肝纖維化患者除常規(guī)采用基礎(chǔ)保肝（水飛薊素、甘草酸二胺、門冬氨酸鉀鎂、維生素C等）治療的基礎(chǔ)上給予扶正化瘀膠囊和苦參素治療6個月。對照組55例僅采用上述基礎(chǔ)保肝治療。6個月后，兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、C-IV、PCIII），影像學(xué)指標(biāo)（門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚度），病毒學(xué)及血清學(xué)指標(biāo)（HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率）均有顯著性差異（P＜0.05）。結(jié)論認(rèn)為，扶正化瘀膠囊聯(lián)合苦參素治療乙型肝炎肝纖維化有較好的療效。

六、預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張破裂出血

臨床研究顯示［21，22］，扶正化瘀能顯著改善肝纖維化、肝硬化患者的臨床癥狀、減輕肝臟炎癥。臨床肝纖維化逆轉(zhuǎn)率達52%，也能改善肝臟微循環(huán)，加快肝硬化門脈高壓癥患者門靜脈左右支的血流速度，縮小門靜脈右支內(nèi)徑，降低門靜脈壓力。能達到預(yù)防或減少肝硬化食管靜脈曲張破裂出血。肖定洪等［23］對扶正化瘀膠囊預(yù)防肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血患者進行了隨機對照多中心臨床研究，將181例肝硬化患者，根據(jù)食管靜脈曲張程度、有無出血史分為3組：食管靜脈曲張輕度組、食管靜脈曲張中/重度組、預(yù)防再出血組。食管靜脈曲張輕度組患者隨機分配扶正化瘀膠囊和安慰劑治療；食管靜脈曲張中/重度組患者隨機分配接受扶正化瘀膠囊、普萘洛爾聯(lián)用安慰劑、扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾治療；預(yù)防再出血組患者隨機分配接受普萘洛爾聯(lián)合安慰劑、扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾治療。隨機觀察2年后結(jié)果，食管靜脈輕度曲張患者中，扶正化瘀膠囊組累積出血率顯著低于安慰劑組（3.4%/23.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。食管靜脈中/重度曲張患者中，扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾組累積出血率顯著低于普萘洛爾組（15.2%/43.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。普萘洛爾聯(lián)合安慰劑組和扶正化瘀聯(lián)合普萘洛爾組的再出血中位時間分別為（40.00±17.92）個月和（7.00±2.3）個月，兩組間累積再出血率比較（44.4%/24.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明扶正化瘀膠囊能降低肝硬化食管輕度曲張患者累積出血率；不論是否有食管靜脈曲張破裂出血史，扶正化瘀膠囊聯(lián)合普萘洛爾可降低食管靜脈中/重度曲張患者累積出血率。

七、展望

肝纖維化是一主動進展與動態(tài)變化的復(fù)雜病理過程，涉及多個環(huán)節(jié)與因素，治療上也應(yīng)顧及肝纖維化發(fā)生與發(fā)展的各個方面，尤其是病因治療，聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥治療，但其確切療效，更需要以肝組織學(xué)為最終療效評價，有待進一步通過更多嚴(yán)格的大規(guī)模多中心隨機對照研究。

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2015-03-01）

（本文編輯：馮珉）

435005 湖北省黃石市五醫(yī)院消化內(nèi)科

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