金宇霆 夏強(qiáng)

一、PPAR－α（過氧化物酶體增殖物受體α）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

PPAR－α由468個(gè)氨基酸構(gòu)成，定位于人類第22號(hào)染色體。作為甾體激素受體超家族的一員，PPAR－α具有4個(gè)功能結(jié)構(gòu)域和6個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。PPAR－α的A／B區(qū)位于N端，是轉(zhuǎn)錄活化調(diào)節(jié)區(qū)域，是PPARs中不同亞型生物功能差異的決定區(qū)域；C區(qū)是DNA結(jié)合區(qū)，包含一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，可與目的基因上的PPAR反應(yīng)元件（PPRE）結(jié)合，具有高度保守性；D區(qū)為鉸鏈區(qū)，連接DNA連接區(qū)和C端的配體結(jié)合區(qū)；E／F區(qū)即是配體結(jié)合區(qū)，此區(qū)域可根據(jù)自身的氨基酸序列的不同，對(duì)不同的配體產(chǎn)生親和力。

二、PPAR－α的功能及調(diào)控特點(diǎn)

PPAR－α在人體許多組織器官都有相當(dāng)程度的表達(dá)，且在不同的組織中表現(xiàn)了不同的功能。一些研究表明，PPAR－α除了在脂肪酸β氧化，膽固醇、膽汁酸和甘油三酯代謝中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用以外，也參與調(diào)控細(xì)胞周期和增殖分化，在宿主防御機(jī)制中也發(fā)揮一定的功能［2］。PPARα經(jīng)配體激活后與類視黃醇X受體結(jié)合形成異二聚體后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，識(shí)別靶基因附近的特定的DNA序列，即所謂的PPRE，調(diào)控基因表達(dá)，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能［3］。有研究表明PPRE由高度重復(fù)一致的核苷酸序列AGGTAC組成。盡管激動(dòng)劑可以促進(jìn)PPAR的異二聚體與DNA結(jié)合，實(shí)際上這種結(jié)合狀態(tài)在基礎(chǔ)狀態(tài)下就已經(jīng)大量出現(xiàn)［4］。所以PPAR－α在細(xì)胞內(nèi)作為受體與一系列PPs結(jié)合后成為中間代謝的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控位點(diǎn)，影響眾多疾病的發(fā)生［5］。

三、PPAR－α與肝臟疾病的關(guān)系

（一）PPAR－α與非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是除外酒精濫用和其他明確因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括單純性脂肪肝，脂肪性肝炎和肝癌［6］。NAFLD與肥胖，2型糖尿病（T2 MD），高胰島素血癥，高甘油三酯血癥和胰島素抵抗相聯(lián)系，合并稱為代謝綜合征。NAFLD影響了世界上10%～24%的普通人群，而在肥胖人群中，這個(gè)比例上升到了75%［7］。在美國，NAFLD使得大概3000萬肥胖者有肝脂肪變性傾向，860萬肥胖者患脂肪肝［8］。近些年來，由于人們飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的改變，NAFLD患者人數(shù)逐年上升，并且他們的年齡逐步走向年輕化。因此，NAFLD已經(jīng)成為全球的公共健康問題。

肝臟是脂類代謝的主要器官。它參與合成游離脂肪酸，酯化甘油三酯，并負(fù)責(zé)把它們加工包裝成極低密度脂蛋白（VLDL）輸出。目前一些研究表明，PPAR－α作為感知游離脂肪酸的感受位點(diǎn)，調(diào)節(jié)肝，腎，心臟等器官的脂肪酸氧化。PPAR－α被激動(dòng)劑激活后可誘導(dǎo)一系列參與脂質(zhì)代謝的下游蛋白的表達(dá)增加，如過氧化物酶體脂肪酸氧化系統(tǒng)的酶類，脂肪酸結(jié)合蛋白，中鏈乙酰輔酶A脫氫酶，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，微粒體脂肪酸w氧化酶，以及載脂蛋白等。而且研究表明PPAR－α敲除的新生小鼠生酮作用受損，肝細(xì)胞脂肪聚積增加［9］。禁食狀態(tài)下，PPAR－α敲除小鼠在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝細(xì)胞肥大，脂質(zhì)聚集和生酮作用損傷。IP等［10］采用膽堿—蛋氨酸缺乏的飼料喂養(yǎng)野生型小鼠和PPAR－α基因敲除的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠無明顯的肝細(xì)胞脂肪變性，而PPAR－α敲除的小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝細(xì)胞脂肪變。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，在脂肪性肝炎合并肝纖維化的小鼠模型中使用PPAR－α激動(dòng)劑，GFT505，能減輕肝細(xì)胞脂肪性變，并減弱促炎癥基因和促纖維化基因的表達(dá)［11］。

（二）PPAR－α與酒精性脂肪肝 脂肪肝發(fā)生的最常見原因是酒精濫用和脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)失衡。酒精性脂肪肝是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟病變，患者常有長期飲酒史，一般超過五年。乙醇進(jìn)入人體后，經(jīng)肝臟代謝。在此過程中，乙醇經(jīng)過乙醇脫氫酶處理，產(chǎn)生大量NADH聚集在肝細(xì)胞微粒體中。乙醇代謝能引起脂肪酸β－氧化系統(tǒng)損傷以及三羧酸循環(huán)活動(dòng)障礙，伴隨著游離脂肪酸（FFA）水平升高，三脂酰甘油（TAG）酯化增加以及極低密度脂蛋白（VLDL）合成與釋放加強(qiáng)［12］。另一方面，乙醇代謝誘發(fā)氧化應(yīng)激，損傷微粒體，也可導(dǎo)致脂肪聚積［13］。眾所周知，PPAR－α是脂質(zhì)代謝過程的重要調(diào)節(jié)因子，而一些研究表明，PPAR－α的功能抑制在酒精性脂肪肝的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。國外有研究報(bào)道乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛，通過降低PPAR－α與靶基因特定DNA序列的結(jié)合能力，進(jìn)而影響干擾肝癌細(xì)胞的PPAR－α轉(zhuǎn)錄活性。這些現(xiàn)象可能與乙醛共價(jià)修飾PPAR結(jié)構(gòu)或者改變其磷酸化狀態(tài)有關(guān)［14］。另有報(bào)道稱乙醇灌胃飼養(yǎng)的大鼠肝組織視黃醇含量明顯降低［15］，而視黃醇可增強(qiáng)PPAR－α活化。同時(shí)，給乙醇灌胃大鼠模型服用PPAR－α激動(dòng)劑氯貝特，其脂肪肝和肝臟腫大程度明顯減輕［16］。此外還有學(xué)者認(rèn)為長期乙醇灌胃的大鼠不能激活肝臟全部的PPAR－α，可能是乙醇肝毒性的原因之一。PPAR－α和其誘導(dǎo)產(chǎn)物在肝小葉外周表達(dá)較強(qiáng)，這可能解釋了為何酒精性的肝細(xì)胞損傷在此區(qū)域較肝小葉中央為輕［17］。

（三）PPAR－α與乙肝病毒性肝炎 乙肝病毒（HBV）感染是擺在世界人民面前的健康難題。全世界有超過3．5億人口感染或感染過HBV。15%到40%的乙肝患者會(huì)發(fā)展為肝硬化，肝衰竭或者肝細(xì)胞癌［18］。目前我們還沒有找到非常有效的辦法完全消除慢性感染患者的乙肝病毒。現(xiàn)階段臨床常用的抗乙肝病毒藥物只能使極少數(shù)患者的HBs Ag達(dá)到完全清除狀態(tài)。而HBe Ag則被認(rèn)為是對(duì)藥物治療有良好反應(yīng)的一項(xiàng)指標(biāo)。慢性乙肝患者大多采用INF－α或者核苷酸類似物（如拉米夫定）治療［19］。乙肝病毒增強(qiáng)子－1包含一個(gè)視黃醇反應(yīng)原件（RARE）［20］。Huan（20）等學(xué)者發(fā)現(xiàn)視黃醇 X受體（RXR－α）與PPAR相互作用，并可結(jié)合HNF－4，甲狀腺素等細(xì)胞核內(nèi)受體激動(dòng)物，然后交聯(lián)到乙肝病毒增強(qiáng)子－1上的RARE，反式激活HBV基因表達(dá)［21－22］。Tang等進(jìn)行了相關(guān)的野生型小鼠與突變型小鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。突變型小鼠進(jìn)行了HBV核蛋白殼基因啟動(dòng)子近端激素受體結(jié)合區(qū)的DNA片段突變。他們發(fā)現(xiàn)RXR－α—PPAR－α異二聚體可大幅提高野生型小鼠HBV前基因組的RNA轉(zhuǎn)錄水平，與之相比，突變型小鼠并無發(fā)現(xiàn)相似現(xiàn)象［23］。這提示PPAR－α與乙型肝炎病毒復(fù)制的關(guān)系密切。一些生物大分子可通過PPAR－α影響HBV復(fù)制，如乙肝病毒X蛋 白 （HBX）激 活 PPAR－α 協(xié) 助 HBV 復(fù) 制［24］。 然 而micr o RNA－141則是被認(rèn)為是負(fù)性調(diào)控 HBV復(fù)制的分子。micr o RNA－141作用于PPAR－α，抑制 HBV在 Hep G2細(xì)胞中的復(fù)制與表達(dá)。2012年 Hu和 Wang［25］的研究稱，他們利用si RNA干擾敲除了小鼠的PPAR－α基因，發(fā)現(xiàn)HBV復(fù)制受抑制。其復(fù)制抑制的程度與micro RNA－141相仿。而更為有趣的是，同PPAR－α抑制 HBV復(fù)制的機(jī)制類似，micro RNA－141也通過干擾HBV啟動(dòng)子功能達(dá)到抑制復(fù)制的目的。因此我們推測 micro RNA－141可能通過下調(diào)PPAR－α的表達(dá)來抑制HBV復(fù)制。

（四）PPAR－α與APAP引起的藥物性肝損傷 對(duì)乙酰氨基酚（APAP）又稱撲熱息痛，屬于NSAID類藥物，是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥。目前，該藥是西方國家誘發(fā)急性肝功能衰竭的主要原因。APAP的毒性與劑量相關(guān)，過量使用可致急性肝損傷［26］。但APAP人體中毒劑量并非一成不變，其中毒劑量受患者狀態(tài)影響，包括營養(yǎng)狀況，合并用藥情況，有無飲酒史等等。APAP的代謝經(jīng)過肝臟，絕大多數(shù)會(huì)與葡糖糖醛酸和硫酸結(jié)合，少量經(jīng)細(xì)胞色素P450處理，轉(zhuǎn)化為N－乙酰－對(duì)苯醌胺（NAPQI）［27］。NAPQI能與胞內(nèi)的親核物質(zhì)結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性。研究表明，缺乏細(xì)胞色素P450的小鼠在不同程度上抵抗APAP誘發(fā)的肝損傷［28］。正常情況下，NAPQI在肝細(xì)胞通過結(jié)合谷胱甘肽（GSH）解毒。當(dāng)過量服用APAP，谷胱甘肽耗竭，NAPQI就與胞內(nèi)的親和物質(zhì)共價(jià)結(jié)合引起肝細(xì)胞壞死。此外，氧化應(yīng)激引起微粒體損傷之后繼發(fā)肝細(xì)胞壞死也是過量APAP導(dǎo)致急性肝衰竭的機(jī)制之一。

多項(xiàng)研究均證明激活PPAR－α可保護(hù)小鼠減輕APAP肝細(xì)胞毒性。已有研究顯示，棕櫚酰肉堿與長鏈酰肉堿可能參與APAP肝損傷過程。肝毒性劑量的APAP小鼠模型，血清棕櫚酰肉堿水平升高，與甘油三酯和游離脂肪酸聚集程度高度一致。這可能提示APAP毒性能損傷脂肪酸β氧化系統(tǒng)以及微粒體功能［29］。而在另一項(xiàng)研究里學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給APAP小鼠模型0．1%WY－14643（PPAR－α的激動(dòng)劑）24h后，注射400 mg／kg APAP，，結(jié) 果 顯 示 肝 損 傷 大 為 減 輕［29－30］。 另 一 方面，最新研究表明，PPAR－α減輕APAP肝損的機(jī)制可能與PPAR－α目的基因編碼的微粒體解偶聯(lián)蛋白－2（UCP－2）相關(guān)。PPAR－α激活后，UCP－2大量表達(dá)，引起c－jun和c－f os表達(dá)減少和JNK磷酸化減少，微粒體過氧化氫濃度降低，谷胱甘肽升高，進(jìn)而導(dǎo)致APAP藥物性肝損傷減輕［30］。

（五）PPAR－α與肝腫瘤 PPARs是經(jīng)典的非遺傳致癌物受體。有報(bào)道稱長期給予大鼠過氧化物酶體增殖物可誘發(fā)肝癌［31，32］。而PPAR－α敲除的大鼠能抵抗PPARs產(chǎn)生的多重效應(yīng)，如細(xì)胞增殖，肝癌發(fā)生等。目前過氧化物酶體增殖物引起嚙齒類動(dòng)物肝癌發(fā)生的機(jī)制主要?dú)w為兩點(diǎn)，一是氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致的基因突變或者DNA破壞；二是增強(qiáng)細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡。肝癌發(fā)生是一個(gè)多因素過程，持續(xù)的氧化應(yīng)激使過氧化氫酶活性成比例增加，造成過氧化氫生產(chǎn)與降解失衡［33］，氧自由基梯度上升，損傷DNA或者發(fā)生基因突變［34］?？寡趸瘎┠軠p少暴露于過氧化物酶體增殖物的大鼠的腫瘤形成［35］。過氧化物酶體增殖物誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖的機(jī)制，可能與其絲裂酶原活性相關(guān)。PPARs激活蛋白酶C（PKC）干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和增強(qiáng)EGF受體磷酸化，引發(fā)肝細(xì)胞增殖分化失衡，促進(jìn)腫瘤發(fā)生［36，37］。有研究表明 WY－14643處理的小鼠體內(nèi)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)水平顯著增加，提示與PPAR－α依賴的機(jī)制有關(guān)。此外還有學(xué)者認(rèn)為，庫普弗細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞增殖也有影響。活化的庫普弗細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，包括TNF－α等，刺激原代肝細(xì)胞增殖［38］。WY－14643與降脂素可激活庫普弗細(xì)胞發(fā)揮作用，這暗示著PPAR－α可能參與其中機(jī)制。而且在 WY－14643飼養(yǎng)的大鼠加入庫普弗細(xì)胞抑制劑棕櫚酸甲酯后，研究者發(fā)現(xiàn)，雖然WY－14643誘發(fā)的DNA復(fù)制完全被阻斷，但是肝細(xì)胞乙酰輔酶A氧化活動(dòng)依然活躍。這些都能證明庫普弗細(xì)胞是PPARs誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖過程中不可缺少的一環(huán)。氧化應(yīng)激經(jīng)PPAR－α介導(dǎo)誘發(fā)肝癌發(fā)生已經(jīng)得到證實(shí)，但有部分學(xué)者認(rèn)為PPARs引起的細(xì)胞增殖在肝臟腫瘤形成過程作用有限［34］。盡管PPARs能誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物肝腫瘤生成已經(jīng)有多數(shù)報(bào)道［39］，但是肝細(xì)胞增殖加強(qiáng)尚未在服用這些藥物的人身上發(fā)現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為這類現(xiàn)象可能與人體PPAR－αmRNA表達(dá)水平只有小鼠的十分之一有關(guān)［40］。PPARs在不同物種之間作用差異有待進(jìn)一步研究。

討 論

PPARα是肝臟細(xì)胞中非常重要的調(diào)控分子，在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝過程扮演重要角色。其中，已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)，PPAR－α在脂肪肝，肝癌，藥物性肝損傷以及肝炎病毒復(fù)制等方面發(fā)揮一定作用。尤其是PPAR－α參與脂肪代謝和影響肝細(xì)胞脂肪變性的研究已經(jīng)取得了有目共睹的成果。而PPAR－α與藥物性肝損傷的關(guān)系相對(duì)比較少研究。本文選取臨床上常見的對(duì)乙酰氨基酚（APAP）肝損傷為切入點(diǎn)，綜述其與PPAR－α的研究進(jìn)展，并概述藥物性肝損傷發(fā)生的經(jīng)典機(jī)制。此前有研究認(rèn)為，APAP誘發(fā)肝損傷主要是NAPQI產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性以及谷胱甘肽（GSH）抗氧化物減少所致。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，PPAR－α介導(dǎo)的APAP肝毒性保護(hù)作用，可能與PPAR－α依賴的ROS或微粒體脂肪酸β氧化相關(guān)。而且UCP－2作為PPAR－α靶基因編碼的蛋白，能減輕APAP肝損傷。然而UCP－2如何保護(hù)減輕APAP肝損傷的機(jī)制還有待進(jìn)一步明確，ROS增強(qiáng)肝毒性藥物損傷的過程也需更深入研究。PPAR－α的激動(dòng)劑非諾貝特屬于二代氧芳酸類調(diào)脂藥物，它能通過增強(qiáng)富甘油三酯脂蛋白的脂解作用和上調(diào)肝細(xì)胞脂肪酸攝入以及脂肪酸β氧化，提高HDL生成水平并減少VLDL合成［41］。臨床上貝特類藥物用于各類高脂血癥以及相關(guān)因素引起的脂肪性肝病的治療。目前，非諾貝特常與他汀類藥物聯(lián)合使用治療高脂血癥，其降脂效果明顯優(yōu)于非諾貝特或者他汀類單藥使用，并能被患者較好耐受，而且，尚無證據(jù)表明長期聯(lián)合用藥會(huì)增加患者死亡率和藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，如橫紋肌溶解等［42］。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)展，PPAR－α在肝臟病理生理過程的作用被逐漸揭示，新的、特異性強(qiáng)的PPAR－α激動(dòng)劑也被廣泛應(yīng)用于臨床治療。相信伴隨研究不斷深入，PPAR－α可以作為肝臟疾病治療的主要靶點(diǎn)，為肝病臨床治療提供更多有效手段。

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