郭 俊 馮 燦 陸 陽 趙仙先

心腎綜合征的診治及研究進展

郭 俊 馮 燦 陸 陽 趙仙先

心腎綜合征是心臟和腎臟功能紊亂的病理狀態(tài)，在此狀態(tài)下，兩者之中一個器官的急、慢性功能不全，能導致另外一個器官急性或慢性的功能受損。心腎綜合征分為5種類型，該文主要介紹了心功能不全為原發(fā)因素的心腎綜合征1型和2型的發(fā)病機制和診治進展。

心腎綜合征；發(fā)病機制；生化標記物；治療策略

心力衰竭(心衰)可引起機體其他器官的功能障礙，尤其是腎功能。當心衰和腎功能受損并發(fā)時，臨床治療更加復雜，患者預后更差。急性透析質量指導組(ADQI)定義心腎綜合征(CRS)為心臟和腎臟功能紊亂的病理狀態(tài)，在此狀態(tài)下，兩者之中一個器官的急、慢性功能不全會導致另外一個器官急性或慢性的功能受損[1]。CRS臨床上并不少見，約40%的心衰住院患者最終發(fā)展為CRS[2]。本文主要探討由急、慢性心衰引起的CRS(1型和2型)的病理生理機制、輔助檢查及治療策略。

1 發(fā)病機制

CRS可分為5種類型：1型為急性心衰導致急性腎損傷;2型為慢性心功能不全導致慢性腎病進展;3型為突發(fā)或原發(fā)腎功能損傷(腎缺血或腎小球腎炎)導致急性心功能不全(可表現(xiàn)為心衰);4型為原發(fā)性腎臟病導致心功能不全，可表現(xiàn)為冠心病、心衰或心律失常;5型為急、慢性系統(tǒng)性疾病(膿毒癥或糖尿病) 同時導致心腎功能不全[3]。其中心衰作為原發(fā)因素的是1型和2型。

1型CRS的經典機制是左室收縮功能的減低引起腎功能惡化，當腎臟灌注不足時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，球旁器分泌腎素，血管緊張素原轉換為血管緊張素Ⅱ，引起血管收縮，醛固酮分泌，內皮素水平和氧化應激水平增高，導致腎臟缺血加重和肺淤血，形成惡性循環(huán)。此外，中心靜脈壓和腹內壓升高、貧血、電解質紊亂和體細胞信號轉導的改變都可以導致腎臟損傷。ADQI根據血流動力學將1型CRS分為4個亞型。(1)濕冷型：系統(tǒng)灌注降低，腎靜脈壓力升高，腎血流量下降，自身調節(jié)受損；(2)干冷型：和濕冷型相比，該型無腎靜脈壓力升高；(3)濕熱型：腎靜脈壓力升高，系統(tǒng)灌注得以保留，但相對于正常水平仍有所減少，腎灌注不協(xié)調下降；(4)干熱型：和濕熱型相比該型無腎靜脈壓力升高[2]。其他導致1型CRS的因素包括心肌缺血事件導致的心源性休克，冠脈造影時引起的造影劑腎病[4]。

2型CRS是指慢性心衰或急性失代償性心衰反復發(fā)作導致逐漸進展的慢性腎功能損傷。慢性心衰導致腎臟血流動力學改變，其特點是輕、中度蛋白尿，腎小球濾過率(GFR)逐漸下降，并且腎臟損傷標志物升高。其病理生理機制包括腎靜脈壓的逐漸增加， RAAS和交感神經系統(tǒng)的活化，以及慢性炎癥狀態(tài)。腎內氧化應激和炎癥因子導致腎臟結構性損傷，包括腎小球硬化和腎小管間質纖維化。心衰時交感神經興奮，兒茶酚胺水平增高，引起變時變力效應，短期內雖可改善心功能，然而慢性的交感神經激活會引起β受體的下調，并激活RAAS[5]。慢性心衰時心肌重構也會導致心腎功能的逐漸惡化。

2 檢測指標

臨床上最常用的CRS檢驗指標是血清尿素氮和肌酐水平。Fonarow等[6]研究發(fā)現(xiàn)，預測心衰住院患者死亡率最好的標志物是入院時血清尿素氮(>0.43 g/L)和肌酐(>0.027 5 g/L)的水平。血肌酐和尿素氮的顯著升高表明腎功能已明顯受損，此時往往已經有50%腎單位壞死。CRS治療的關鍵是早診斷、早治療。研究表明多種生物標志物可用來判斷腎功能的早期受損和預后。

2.1 可溶性st-2

可溶性st-2是白細胞介素(IL)-33的受體。IL-33可抑制心肌細胞凋亡和纖維化，減少心功能受損并提高生存率,其水平受心臟機械張力、免疫細胞激活、細胞信號轉導、炎癥水平等多種因素的影響[7]。可溶性st-2水平的升高阻斷了IL-33的有益作用,并通過影響轉化生長因子引起GFR降低和血清肌酐水平升高[2]。對于CRS患者，可溶性st-2雖然不能作為診斷性的標志物，但對判斷預后有重要的參考意義。

2.2 人中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NAGL)

NAGL是一種相對分子質量為25 000的抗蛋白酶多肽，具有轉運親脂性物質的功能(如維生素E和花生四烯酸)，可誘導心肌細胞凋亡，導致心肌細胞內鐵的積累。NAGL是預測急性腎損傷發(fā)生最強的獨立危險因子，與急性腎損傷持續(xù)的時間和嚴重程度呈正相關，對長期住院患者的預后有預測價值，其敏感性和特異性均為75%。對于充血性心衰患者，當NAGL>140 ng/ml時，腎功能惡化的風險將增加7.4倍，其敏感性為86%，特異性為54%[2，8]。NAGL水平可以預測心功能不全患者腎功能惡化的可能性，從而為臨床早期干預CRS及調整治療方案提供指導。

2.3 胱抑素C

胱抑素C是內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它通過腎小球濾過、再吸收，并且完全通過腎小管分解代謝，其水平幾乎不受年齡、性別、種族、肌肉量、激素治療、感染、肝臟疾病或炎癥的影響，對發(fā)現(xiàn)GFR的早期改變有重要價值[9]。胱抑素C在急性腎損傷發(fā)生8～24 h后升高[10]。筆者認為，由于胱抑素C的穩(wěn)定性，其對CRS患者的早期診斷具有重要意義。

2.4 腎損傷分子-1(KIM-1)

KIM-1屬于免疫球蛋白基因超家族成員，它參與腎臟損傷時近端小管頂膜的T輔助細胞的分化。相對于慢性腎病及其他急性腎損傷，KIM-1在缺血引起的急性腎損傷中濃度更高[8，10]。Jungbauer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的心衰患者體內KIM-1水平顯著升高，即使患者腎功能正常也可能出現(xiàn)這種改變，這提示慢性心衰患者存在腎小管損傷。因此，KIM-1對于判斷CRS患者的預后是一種很有潛力的標志物[11]。

2.5 心臟指數(shù)(CI)和中心靜脈壓(CVP)

CI和CVP對CRS的影響尚有爭議。Mullens等[12]發(fā)現(xiàn),在CI和CVP高的心衰患者中腎功能不全更容易發(fā)生。Damman等[13]發(fā)現(xiàn)，即使在CI較高的心臟病患者中高的CVP也會導致GFR低[13]。在ESCAPE研究中，由肺動脈導管指導治療的心衰患者相對于普通治療組CI由1.9 L/(min·m2)提高到2.4 L/(min·m2)，但患者腎功能并沒有相應的改善，血肌酐和GFR與肺毛細血管楔壓、體循環(huán)阻力、CI沒有相關性，而與右房壓力顯著相關[14]。

3 治療策略

CRS治療最重要的是評估誘發(fā)原因，保護腎臟和心肌的灌注。目前常用的藥物包括血管活性藥物、神經激素拮抗劑和利尿劑。部分患者需要超濾治療。新的藥物有腺苷拮抗劑和利尿鈉肽等。

3.1 利尿劑

利尿劑是治療心衰的一線藥物，利尿后肌酐上升且有可能降低20%的GFR水平，主要是由于心室充盈壓力降低使心輸出量降低所致。在積極使用利尿劑治療后會出現(xiàn)血液濃縮、腎功能減低等改變，且患者死亡率顯著降低。這意味著激進的利尿措施在損害腎功能同時可能會降低死亡率[15]。

3.2 超濾治療

UNLOAD研究表明，與靜脈注射利尿劑的治療組相比，超濾治療組48 h內顯著降低急性心衰患者體重和血管活性藥物的用量，在治療的第1周血肌酐有上升趨勢，但90 d內再入院率顯著降低[16]。CARRESS-HF研究表明，對于心功能失代償?shù)腃RS患者，超濾組和強化藥物治療組療效相近，然而超濾組血肌酐水平和嚴重不良事件的發(fā)生率有所上升[17]。目前，超濾治療不是CRS一線治療方案，2009年的美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(AHA/ACC)指南推薦僅在難治性心衰時才考慮使用超濾療法。

3.3 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)

ACEI和ARB是治療心衰的基礎藥物，應用早期雖然會導致GFR降低和血肌酐升高，但從長期來看可改善患者預后。CONSENSUS研究表明，在使用依那普利治療嚴重充血性心衰時，前3周肌酐水平上升10%～15%，此后6個月內血肌酐水平趨于穩(wěn)定，大部分患者對依那普利耐受良好，24%的患者血肌酐水平下降[18]。SOLVD研究也表明依那普利應用早期會有血肌酐的升高，但這是一個良性事件，并不降低患者生存率[19]。Bakris等[20]認為當血肌酐水平較基線水平上升≤30%時，沒有必要停用ACEI，持續(xù)治療后血肌酐水平將趨于穩(wěn)定。對于血肌酐處于高水平狀態(tài)的CRS患者，在排除絕對禁忌證之后，可考慮應用此類藥物。目前，還沒有研究表明ARB的效果優(yōu)于ACEI，僅對于不能耐受ACEI的患者選用ARB類藥物。相對于一般心衰患者，CRS患者應使用短效藥物，并應用更小的起始劑量，更頻繁檢測患者腎功能、電解質的情況。

3.4 托伐普坦

托伐普坦是一種選擇性血管加壓素V2受體拮抗藥，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出。EVEREST研究表明，托伐普坦可以快速有效降低心衰患者體重，對腎功能無不良影響，對有低血壓和腎功能損傷的患者仍能改善癥狀、降低體重、升高血鈉[21]。托伐普坦能改善患者的生活質量，對于心功能惡化的CRS患者可以安全應用。

3.5 多巴胺

DAD-HF研究表明，在失代償性心衰患者中，低劑量呋塞米和低劑量多巴胺組合與高劑量呋塞米有同樣效果，且具有改善腎功能和維持鉀平衡的優(yōu)點[22]。對于CRS患者，大量使用利尿劑會導致利尿劑抵抗，可以通過聯(lián)用多巴胺增加腎臟血流，改善利尿效果。多巴胺等正性肌力藥物在CRS患者中的治療地位尚不明確，考慮到這些藥物的不良反應，對于除心源性休克及急性失代償心衰以外的患者不推薦常規(guī)使用。

3.6 奈西利肽

奈西利肽的臨床應用價值仍有爭議，因為其降低血壓的不良反應對腎臟有不良影響。FUSION Ⅰ研究證明其可降低門診CRS患者的住院率和全因死亡率，但這個結果需要更多的研究來證實[23]。ASCEND-HF研究表明，奈西利肽對心衰患者腎功能、再住院率及全因死亡率的影響與安慰劑組沒有統(tǒng)計學差異[24]。

3.7 腺苷受體拮抗劑

腺苷受體拮抗劑通過擴張腎臟入球動脈增加球囊內壓，減少近端腎小管鈉和水重吸收而產生利尿作用。研究表明，與安慰劑相比，腺苷治療對急性失代償性心衰患者的心、腎功能無明顯改善作用，且有發(fā)生癲癇的風險[25]。另一研究雖未能證明腺苷受體拮抗劑對腎功能惡化的急性心衰患者有明確益處，但發(fā)現(xiàn)其對預防高?；颊吣I功能不全有一定作用[26]。腺苷受體拮抗劑對CRS患者的治療作用仍需大規(guī)模研究來證實。

3.8 心臟再同步化治療(CRT)

MIRACLE研究表明，CRT能提高GFR并降低尿素氮水平，通過改善心功能間接改善腎功能[27]。但CRT的Ⅰ類適應證為心功能Ⅲ～Ⅳ級(紐約心臟病協(xié)會分級)、射血分數(shù)≤35%、QRS波≥120 ms的患者。對于不符合Ⅰ類適應證的CRS患者，是否適用CRT仍需進一步研究。

4 小結和展望

CRS中心、腎交互作用的復雜機制至今仍未能完全揭示。胱抑素C、NAGL、KIM-1等生化標志物有助于CRS的早期診斷和預后判斷?，F(xiàn)有的治療方法仍然以利尿劑、ACEI、ARB為基礎藥物，新型藥物如奈西利肽、托伐普坦、腺苷受體拮抗劑等仍需要更多的研究來證實其作用。心、腎交互作用的通道眾多，只針對單項作用機制進行治療往往效果并不理想，制定一個優(yōu)化的個體化治療方案非常重要。對多條作用通道進行阻斷理論上應該會增強治療的效果，但目前還缺乏相關的研究數(shù)據。

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(收稿：2014-05-22 修回：2014-10-11)

(本文編輯：梁英超)

國家自然科學基金面上項目(81370266)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院心內科

趙仙先，Email：13601713431@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.006