楊海平 孔一慧 李為民

冠心病常用藥物的抗炎作用

楊海平 孔一慧 李為民

許多冠心病的常用藥物具有抗炎作用，能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)?？寡“逅幬?、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和鈣離子拮抗劑(CCB)，除其傳統(tǒng)的藥理作用外，還具有抗炎作用。

動(dòng)脈粥樣硬化；炎癥反應(yīng)；抗血小板

1 動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化是由一系列危險(xiǎn)因素引起的慢性炎癥反應(yīng),以脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞泡沫化、形成粥樣斑塊、管壁增厚變硬以及觸發(fā)后續(xù)的心血管事件為主要特點(diǎn)。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,在動(dòng)脈粥樣硬化中表達(dá)明顯高于正常動(dòng)脈壁,它可以刺激炎癥因子生成,直接發(fā)揮促炎作用，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中，單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)介導(dǎo)單核細(xì)胞在病變部位聚集并進(jìn)入血管壁。在高脂血癥情況下, MCP-1也可誘導(dǎo)黏附分子、炎癥因子的合成, 加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。在冠心病患者體內(nèi)血漿促炎因子白介素(IL)-6升高，而抗炎因子IL-10水平降低。IL-6促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，上調(diào)黏附分子、IL-1及MCP-1。IL-10增加冠心病患者內(nèi)皮的反應(yīng)性，減少平滑肌細(xì)胞的增殖。IL-1β和IL-18促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，兩者在粥樣斑塊處均高表達(dá)，IL-18與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[1]，血中IL-18水平與冠心病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度成正相關(guān)[1-2]。急性冠脈綜合征患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白(CRP)升高。IL-8可以誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，在動(dòng)脈粥樣硬化過程中介導(dǎo)血管生成。CD40配體(CD40L)由T淋巴細(xì)胞和活化的血小板表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣斑塊處CD40L水平升高，它可激活核因子-κB( NF-κB)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及斑塊破裂。近年來研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、CRP和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等影響炎癥反應(yīng)，PPARα的激活可以在一定程度上抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，這可能與其降低炎癥反應(yīng)相關(guān)[3]。

2 有抗炎作用的冠心病常用藥物

2.1 調(diào)脂藥物

他汀類藥物具有多重效應(yīng)：降低外周循環(huán)CRP和促炎因子水平，如IL-1β、IL-6及TNF-α等[4]；抑制血管壁的氧化應(yīng)激；改善內(nèi)皮功能；降低T細(xì)胞活化，抑制巨噬細(xì)胞的滲透及血管壁的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)粥樣斑塊的穩(wěn)定。臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀顯著降低外周血單核細(xì)胞以及粥樣斑塊NF-κB的活性, 并且強(qiáng)化劑量治療比常規(guī)劑量治療更快達(dá)到抗炎作用。

依折麥布及貝特類調(diào)脂藥也有抗炎作用，它們可降低高脂血癥患者血漿IL-1β、IL-6、TNF-α及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的水平[4]。體內(nèi)研究表明，煙酸可降低血漿IL-6和TNF-α水平，抑制動(dòng)脈壁CD68和NF-κB p65的表達(dá)，其通過下調(diào)NF-κB信號(hào)通路而抑制血管的炎癥反應(yīng)[5]。

2.2 抗血小板藥物

阿司匹林的抗炎機(jī)制是抑制血管壁的氧化應(yīng)激；增加一氧化氮的生物利用度；抑制環(huán)氧化酶-2，進(jìn)而抑制前列腺素介導(dǎo)的趨化因子的激活。阿司匹林抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9和NF-κB的活化，增強(qiáng)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1、B類Ⅰ型清道夫受體的表達(dá)，使粥樣斑塊處泡沫細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流，從而維持斑塊的穩(wěn)定[6]。

P2Y12受體不僅表達(dá)于血小板，在白細(xì)胞表面也有表達(dá)，提示氯吡格雷可以直接抑制白細(xì)胞[7]。研究表明，氯吡格雷抑制血小板釋放可溶性CD40L,降低穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛患者血清CD40L水平[8]。在高脂飲食兔模型中，氯吡格雷明顯降低其血漿hs-CRP水平，抑制大動(dòng)脈壁VCAM-1、MCP-1、TNF-α和IL-17A的高表達(dá)[9]。替格瑞洛可抑制腺苷酸細(xì)胞的再攝取，從而加強(qiáng)內(nèi)源性腺苷介導(dǎo)的血管舒張和抗炎性能，發(fā)揮心臟保護(hù)的作用[10]。Husted等[11]將非ST抬高型急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分為3組：替格瑞洛90 mg每日2次、替格瑞洛180 mg每日2次、氯吡格雷75 mg每日1次，結(jié)果顯示3組炎癥指標(biāo)CRP、IL-6、髓過氧化物酶、可溶性CD40L在基礎(chǔ)水平、出院時(shí)、4周后均無差異。此外，替羅非班、阿昔單抗通過抑制血小板而抑制CD40L的表達(dá)[12]。阿昔單抗可顯著降低行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后患者體內(nèi)的CRP、IL-6、TNF-α的水平[13]。埃替非巴肽可通過下調(diào)血小板介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用[14]。

2.3 β受體阻滯劑

第一代β受體阻滯劑(普萘洛爾、美托洛爾)一直被認(rèn)為是致動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，但大規(guī)模的臨床研究表明，美托洛爾可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。β受體阻滯劑能降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者的血管再狹窄率及死亡率。β受體阻滯劑的抗炎作用最早在慢性心力衰竭患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，它可以降低患者體內(nèi)的TNF-α水平。美托洛爾下調(diào)炎性因子，如ICAM-1、VCAM-1、基質(zhì)金屬蛋白的表達(dá)，抑制斑塊處脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞的聚集，從而維持易損斑塊的穩(wěn)定性[15]；拉貝洛爾可降低急性冠脈綜合征患者體內(nèi)促炎因子CD40L及IL-6水平[16]。

2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)

實(shí)驗(yàn)研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，其機(jī)制可能是促炎作用。血管緊張素Ⅱ作為RAS的主要活性物質(zhì)，也是一種促炎介質(zhì)，能調(diào)節(jié)血管壁黏附分子、細(xì)胞因子、促炎因子和生長(zhǎng)因子的表達(dá)[17]，直接介導(dǎo)粥樣斑塊的進(jìn)展和心臟重構(gòu)。

ACEI和ARB抑制動(dòng)脈粥樣硬化，除降壓作用外，其抗炎作用在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮著重要作用。血管緊張素1-7是RAS的重要產(chǎn)物，具有與血管緊張素Ⅱ相反的生物學(xué)活性，可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗組織纖維化、抗細(xì)胞增生與肥大。ACEI可以增加血漿血管緊張素1-7的水平而發(fā)揮抗炎作用[18]。

3-甲基-8-二羥異色酮(XJP-1)是一種新型ACEI,具有很強(qiáng)的抗炎作用，通過抗炎作用抑制動(dòng)脈粥樣硬化，其抗炎機(jī)制是抑制絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路的活化[19]。厄貝沙坦可以縮小斑塊的體積，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積，抑制斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，其抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制是激動(dòng)PPAR-γ，從而抑制巨噬細(xì)胞炎性因子的表達(dá)[20]。

2.5 鈣離子拮抗劑(CCB)

大部分CCB(如硝苯地平、尼卡地平和地爾硫卓)可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，而不影響血脂和血糖水平。

氨氯地平、非洛地平可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化模型體內(nèi)NF-κB的活化，進(jìn)而下調(diào)ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)[21-23]。阿折地平可以抑制血管損傷模型體內(nèi)新生內(nèi)膜的形成，同時(shí)抑制TNF-α的表達(dá)和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。體外研究表明，非二氫吡啶類CCB地爾硫卓可抑制人樹突細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，促進(jìn)其合成IL-10[24]；降低急性冠脈綜合征患者體內(nèi)促炎因子CD40L及IL-6水平[16]。

炎癥的控制對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)后極為重要，在治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的過程中，應(yīng)關(guān)注藥物的抗炎作用。

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(收稿：2014-07-24 修回：2014-09-23)

(本文編輯：丁媛媛)

黑龍江省自然科學(xué)基金(D201121)

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

孔一慧，Email:kongyihui@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.003