陳靜思 羅曉燕 王華

皰疹性濕疹發(fā)病機制的研究進展

陳靜思 羅曉燕 王華

皰疹性濕疹是在患有特應(yīng)性皮炎或其他濕疹樣皮膚病的基礎(chǔ)上感染單純皰疹病毒，在原有皮損上快速出現(xiàn)密集或散在分布的形態(tài)單一的臍凹狀水皰，是特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重并發(fā)癥，可損害重要臟器甚至危及生命。目前，皰疹性濕疹的發(fā)病機制尚未明確，近年來研究發(fā)現(xiàn)，絲聚合蛋白和緊密連接閉合蛋白claudins的減少，導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙和干擾素及抗菌肽的減少，Th2型免疫反應(yīng)占主導(dǎo)、調(diào)節(jié)性T細胞水平異常等多因素共同參與發(fā)病。

卡波西水痘樣疹；皮炎，特應(yīng)性；單純皰疹病毒屬

皰疹性濕疹（EH）是指在患有特應(yīng)性皮炎（AD）或其他濕疹樣皮膚病的基礎(chǔ)上感染單純皰疹病毒（HSV），在原有皮損上快速出現(xiàn)密集或散在分布的形態(tài)單一的臍凹狀水皰。水皰好發(fā)于頭頸部及軀干，嚴(yán)重者可泛發(fā)全身，水皰周圍有紅暈，可相互融合成片，破潰后可繼發(fā)成膿皰。對比AD和EH患者發(fā)現(xiàn)，EH較AD皮損發(fā)生年齡小，皮損嚴(yán)重程度重，面積大，好發(fā)于頭頸部，且更易繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染，并發(fā)哮喘、食物過敏。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，其外周血嗜酸性粒細胞數(shù)量較高，血清趨化因子配體17（CCL17）水平和血清總IgE水平更高，特別是煙曲霉、馬拉色菌、樺樹花粉特異性IgE。EH是AD的嚴(yán)重并發(fā)癥，常伴發(fā)高熱、精神萎靡、淋巴結(jié)病、腦炎腦膜炎等，甚至損害重要臟器而危及生命［1-4］。

HSV感染是EH發(fā)病的先決條件，尤其是HSV-1多見。美國約20%兒童及＞60%的成人均感染過HSV［5］，然而只有 ＜3%AD患者發(fā)生EH，說明宿主免疫等因素在EH發(fā)病中起舉足輕重的作用［6-7］。

1 皮膚屏障功能受損

大部分AD患者中編碼絲聚蛋白（FLG）的FLG基因發(fā)生無效突變，導(dǎo)致FLG在皮損及非皮損區(qū)角質(zhì)層均顯著減少，不僅利于HSV穿越皮膚角質(zhì)層防線誘導(dǎo)皮炎形成及加重，而且抑制病毒復(fù)制能力也顯著下降。EH患者FLG基因R501X突變的頻率是AD患者的3倍，說明FLG基因突變是EH發(fā)病的獨立危險因素之一［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（IL）25 能減少FLG的表達使抗HSV-1作用減弱，而EH患者皮損處IL-25表達升高，說明IL-25通過抑制FLG表達降低抗病毒作用的途徑也參與了EH的發(fā)?。?0］。

皮膚組織中的緊密連接蛋白也是維持皮膚屏障功能的重要物質(zhì)，主要存在于上皮細胞、內(nèi)皮細胞間的連接復(fù)合體中，封閉相鄰細胞基底外側(cè)膜最頂端膜間的縫隙。其中閉合蛋白（claudins）是最具代表性的跨膜蛋白家族，維持緊密連接特有的柵欄和屏障功能［11］。緊密連接閉合蛋白基因CLDN1多態(tài)性與EH發(fā)病相關(guān)，敲除CLDN1基因的角質(zhì)形成細胞更易感HSV-1，即閉合蛋白claudins的減少使角質(zhì)形成細胞更易發(fā)生HSV-1的感染。AD患者非皮損上皮的claudin-1及claudin-23蛋白顯著減少，導(dǎo)致緊密連接作用受損，有利于HSV-1進入皮膚，使AD 患者更易患 EH［12］。

2 抗病毒免疫應(yīng)答異常

2.1 Toll樣受體（TLR）2：HSV穿透受損的皮膚屏障后，其表面糖蛋白B可與表達TLR-2的固有免疫細胞結(jié)合，通過髓樣分化因子88和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6途徑激活核轉(zhuǎn)錄因子κB，促進細胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8 和 IL-12 等炎癥因子［13］。AD 患者中帶有TLR2基因 R753Q突變的患者具有更嚴(yán)重的臨床表型，可能與TLR2基因突變引起炎癥反應(yīng)加重有關(guān)［14］。

2.2 干擾素（IFN）：HSV結(jié)合TLR后還通過多途徑激活干擾素調(diào)節(jié)因子等，后者進入細胞核后結(jié)合在IFN基因啟動子上誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN［15］。研究發(fā)現(xiàn)，IFN基因及IFN受體基因、干擾素調(diào)節(jié)因子2基因、HLA B7等位基因等均與EH密切相關(guān)。EH患者血清中IFN-α、IFN-β、IFN-γ 水平均低于 AD 患者和健康人。HSV體外刺激EH患者外周血單個核細胞后，減少IFN-α和IFN-γ的分泌，減少CXC趨化因子配體10的產(chǎn)生，能有效刺激T淋巴細胞產(chǎn)生抗病毒免疫應(yīng)答［4］。其中，主要是CD8+T細胞及CD14+單核細胞顯著減少IFN-γ的分泌，而CD4+、Th17、自然殺傷細胞等亞群等表達則無差異［16-19］。

2.3 胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）：皰疹性濕疹患者血清總IgE高水平及外周血嗜酸性粒細胞數(shù)量增多均說明Th2型免疫應(yīng)答在EH免疫應(yīng)答中占主導(dǎo)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，TSLP是參與EH免疫應(yīng)答偏向Th2型應(yīng)答的重要物質(zhì)，是一類由上皮細胞衍生的類似IL-17的細胞因子，通過與TSLP受體與IL-17受體α鏈組成的異二聚體受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用［20］。歐美人中兩個TSLP單核苷酸多態(tài)性（SNP）（rs1898671、rs2416259）和 4個 IL-17受 體 SNP （rs12516866、rs10213865、rs1389832、rs10058453）與 EH密切相關(guān)，其中 TSLP SNP rs1898671與EH低發(fā)生率顯著相關(guān)［21］。EH患者體內(nèi)樹突細胞表達的異二聚體受體與TSLP結(jié)合后，促進CD4+T細胞向Th2細胞分化，是導(dǎo)致Th2型免疫應(yīng)答在EH中占主導(dǎo)作用的原因之一［20］。

2.4 抗菌肽：IL-4和IL-13是最具代表性的Th2型細胞因子，通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子6（STAT6）途徑合成IgE并發(fā)揮Th2型免疫應(yīng)答。STAT6基因 SNP（rs3024975、rs841718、rs167769、rs703817）與EH密切相關(guān)。動物實驗證實，STAT6轉(zhuǎn)基因小鼠在感染牛痘病毒后皮損較對照小鼠嚴(yán)重且死亡率升高［22］。IL-4、IL-13 等 Th2 型細胞因子使角質(zhì)形成細胞分泌抗菌肽中的β防御素（HBD）2、3和組織蛋白酶抑制素LL-37下降，而HBD-3和組織蛋白酶抑制素LL-37被證實可以發(fā)揮抗病毒作用。AD患者急性期及非急性期皮損角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的組織蛋白酶抑制素LL-37和HBD-2、HBD-3明顯減少，抵御HSV感染能力降低。同樣，EH患者誘導(dǎo)產(chǎn)生組織蛋白酶抑制素LL-37、HBD-2、HBD-3能力減弱，皮損區(qū)表達的組織蛋白酶抑制素、HBD-2、HBD-3減少，說明Th2型免疫應(yīng)答主導(dǎo)使得角質(zhì)形成細胞分泌抗菌肽減少是AD易患EH原因之一［23-24］?？咕臏p少還可使金黃色葡萄球菌在皮膚中定植率顯著增高，而金黃色葡萄球菌分泌的α毒素能促進HSV-1進入皮膚角質(zhì)形成細胞并加強HSV-1 在細胞內(nèi)復(fù)制［25］。

2.5 調(diào)節(jié)性T細胞：樹突細胞等抗原提呈細胞捕獲HSV后與T細胞結(jié)合并誘導(dǎo)CD4+、CD8+效應(yīng)T細胞形成，其中，CD8+效應(yīng)T細胞通過發(fā)揮細胞毒作用同時引起正常皮膚免疫病理損害，CD4+調(diào)節(jié)性T細胞通過抑制效應(yīng)T細胞過度激活，減少免疫反應(yīng)對正常皮膚的損害，從而協(xié)調(diào)抗病毒的免疫應(yīng)答。不管是原發(fā)HSV感染引起的EH患者還是復(fù)發(fā)的EH患者，病程早期外周血單個核細胞中CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量均增多，而在治愈后復(fù)發(fā)患者CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量迅速降至正常，原發(fā)HSV感染引起EH患者CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量下降速度慢。進一步研究發(fā)現(xiàn)，早期調(diào)節(jié)性T細胞不僅數(shù)量增多而且作用強，主要抑制自然殺傷細胞及產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細胞抗病毒的作用。EH治愈后隨著調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量恢復(fù)正常，自然殺傷細胞及產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細胞功能也恢復(fù)正常［26-28］。EH早期調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量迅速增多、抑制效應(yīng)T細胞發(fā)揮抗病毒免疫應(yīng)答很可能引起AD患者體內(nèi)HSV激活產(chǎn)生EH，但具體機制尚待研究。

3 結(jié)語

FLG及緊密連接閉合蛋白減少使皮膚屏障功能受損及IFN、抗菌肽減少導(dǎo)致的固有免疫應(yīng)答減弱；Th2型免疫反應(yīng)占主導(dǎo)、調(diào)節(jié)性T細胞水平異常導(dǎo)致適應(yīng)性免疫應(yīng)答異常等多因素共同參與了皰疹性濕疹的發(fā)病。盡早深入認(rèn)識各因素在EH發(fā)病中的可能機制能為防治提供重要線索。

［1］Wollenberg A.Eczema herpeticum［J］.Chem Immunol Allergy,2012,96:89-95.

［2］Jen M,Chang MW.Eczema herpeticum and eczema vaccinatum in children［J］.Pediatr Ann,2010,39（10）:658-664.

［3］Bussmann C,Peng WM,Bieber T,et al.Molecular pathogenesis and clinical implications of eczema herpeticum ［J］.Expert Rev Mol Med,2008,10:e21.

［4］Peng WM,Jenneck C,Bussmann C,et al.Risk factors of atopic dermatitis patients for eczema herpeticum［J］.J Invest Dermatol,2007,127（5）:1261-1263.

［5］Xu F,Sternberg MR,Kottiri BJ,et al.Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States［J］.JAMA,2006,296（8）:964-973.

［6］Beck LA,Boguniewicz M,Hata T,et al.Phenotype of atopic dermatitis subjects with a history of eczema herpeticum ［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,124（2）:260-269.

［7］Leung DY.Why is eczema herpeticum unexpectedly rare?［J］.Antiviral Res,2013,98（2）:153-157.

［8］Levin J,Friedlander SF,Del Rosso JQ.Atopic dermatitis and the stratum corneum:part 1:the role of filaggrin in the stratum corneum barrier and atopic skin ［J］.J Clin Aesthet Dermatol,2013,6（10）:16-22.

［9］Gao PS,Rafaels NM,Hand T,et al.Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,124（3）:507-513.

［10］Kim BE,Bin L,Ye YM,et al.IL-25 enhances HSV-1 replication by inhibiting filaggrin expression,and acts synergistically with Th2 cytokines to enhance HSV-1 replication ［J］.J Invest Dermatol,2013,133（12）:2678-2685.

［11］De Benedetto A,Rafaels NM,McGirt LY,et al.Tight junction defects in patients with atopic dermatitis ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127（3）:773-786.

［12］De Benedetto A,Slifka MK,Rafaels NM,et al.Reductions in claudin-1 may enhance susceptibility to herpes simplex virus 1 infections in atopic dermatitis［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,128（1）:242-246.

［13］Cai M,Li M,Wang K,et al.The herpes simplex virus 1-encoded envelope glycoprotein B activates NF-κB through the Toll-like receptor 2 and MyD88/TRAF6-dependent signaling pathway［J/OL］.PLoS One,2013,8（1）:e54586［2013-01-28］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0054586.

［14］Ahmad-Nejad P,Mrabet-Dahbi S,Breuer K,et al.The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype ［J］.J Allergy Clin Immunol,2004,113（3）:565-567.

［15］Dreyfus DH.Herpesviruses and the microbiome ［J］.J Allergy Clin Immunol,2013,132（6）:1278-1286.

［16］Leung DY,Gao PS,Grigoryev DN,et al.Human atopic dermatitis complicated by eczema herpeticum is associated with abnormalities in IFN-γ response ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127（4）:965-973.

［17］Gao PS,Leung DY,Rafaels NM,et al.Genetic variants in interferon regulatory factor 2 （IRF2） are associated with atopic dermatitis and eczema herpeticum ［J］.J Invest Dermatol,2012,132（3 Pt 1）:650-657.

［18］Mathias RA,Weinberg A,Boguniewicz M,et al.Atopic dermatitis complicated by eczema herpeticum is associated with HLA B7 and reduced interferon-γ-producing CD8+T cells［J］.Br J Dermatol,2013,169（3）:700-703.

［19］Wollenberg A,Wagner M,Günther S,et al.Plasmacytoid dendritic cells:a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases［J］.J Invest Dermatol,2002,119（5）:1096-1102.

［20］WangWL,LiHY,ZhangMS,etal.Thymicstromal lymphopoietin:a promising therapeutic targetforallergic diseases［J］.Int Arch Allergy Immunol,2013,160（1）:18-26.

［21］Gao PS,Rafaels NM,Mu D,et al.Genetic variants in thymic stromal lymphopoietin are associated with atopic dermatitis and eczema herpeticum ［J］.J Allergy Clin Immunol,2010,125（6）:1403-1407.

［22］Howell MD,Gao P,Kim BE,et al.The signal transducer and activatoroftranscription 6 gene （STAT6） increasesthe propensity of patients with atopic dermatitis toward disseminated viral skin infections ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,128（5）:1006-1014.

［23］Howell MD,Wollenberg A,Gallo RL,et al.Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum ［J］.J Allergy Clin Immunol,2006,117（4）:836-841.

［24］Hata TR,Kotol P,Boguniewicz M,et al.History of eczema herpeticum is associated with the inability to induce human βdefensin （HBD）-2,HBD-3 and cathelicidin in the skin of patients with atopic dermatitis［J］.Br J Dermatol,2010,163（3）:659-661.

［25］Bin L,Kim BE,Brauweiler A,et al.Staphylococcus aureusαtoxin modulates skin host response to viral infection ［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,130（3）:683-691.

［26］Shiohara T,Sato Y,Takahashi R,et al.Increased susceptibility to cutaneous viral infections in atopic dermatitis:the roles of regulatory T cells and innate immune defects ［J］.Curr Probl Dermatol,2011,41:125-135.

［27］Takahashi R,Sato Y,Kurata M,et al.Pathological role of regulatory T cells in the initiation and maintenance of eczema herpeticum lesions［J］.J Immunol,2014,192（3）:969-978.

［28］Freyschmidt EJ,Mathias CB,Diaz N,et al.Skin inflammation arising from cutaneous regulatory T cell deficiency leads to impaired viral immune responses ［J］.J Immunol,2010,185（2）:1295-1302.

Pathogenesis of eczema herpeticum

Chen Jingsi,Luo Xiaoyan,Wang Hua.Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400014,China

s:Luo Xiaoyan,Email:luoxycq@hotmail.com;Wang Hua,Email:huawang63@hotmail.com

Eczema herpeticum refers to herpes simplex virus infection occurring in patients with atopic dermatitis or other eczematous dermatoses,and is clinically characterized by rapidly emerging,densely distributed or scattered monomorphic umbilicated vesicles.As a serious complication of atopic dermatitis,eczema herpeticum can damage vital organs and even threatens life.At present,the pathogenesis of eczema herpeticum is unclear.Recent studies have found that low levels of filaggrin and claudins can lead to dysfunction of skin barrier as well as reduction in interferon and antimicrobial peptides followed by the predominance of T helper type 2 immune response and abnormality in regulatory T cells,which may contribute to the development of eczema herpeticum.

Kaposi varicelliform eruption;Dermatitis,atopic;Simplexvirus

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.009

重慶市自然科學(xué)基金（2010BB5376）

400014重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科

羅曉燕，Email：luoxycq@hotmail.com；王華，Email:huawang63@hotmail.com

本文主要縮寫：EH：皰疹性濕疹，AD：特應(yīng)性皮炎，HSV：單純皰疹病毒，F(xiàn)LG：絲聚蛋白，TLR：Toll樣受體，TSLP：胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素，SNP：單核苷酸多態(tài)性，STAT6：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6，HBD：β防御素

2014-03-03）