游艷婷，金麗琴

（溫州醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院、生命科學(xué)學(xué)院，浙江 溫州 325035）

·綜 述·

中醫(yī)脾虛證與線(xiàn)粒體的相關(guān)性

游艷婷，金麗琴

（溫州醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院、生命科學(xué)學(xué)院，浙江 溫州 325035）

脾為倉(cāng)廩之官，后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化水濕、統(tǒng)攝血液。在既往關(guān)于脾生理學(xué)意義與脾虛相關(guān)的研究基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步探討了脾虛與線(xiàn)粒體二者之間在病理和治療方面的相互關(guān)系。

脾生理學(xué)功能；脾虛；線(xiàn)粒體；綜述文獻(xiàn)

在中醫(yī)理論中，脾為倉(cāng)廩之官，后天之本，它的生理功能主要包括兩個(gè)，分別為主運(yùn)化水谷精微、運(yùn)化水濕與統(tǒng)攝血液，筆者在查閱了自20世紀(jì)60年代以來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了脾虛對(duì)脾的各項(xiàng)生理功能造成了一定的影響，而該影響體現(xiàn)在線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)與功能的改變，結(jié)合兩者的關(guān)系期待可以更進(jìn)一步揭示脾的各項(xiàng)意義。

1 脾的生理學(xué)功能

1.1 脾主統(tǒng)血 脾主統(tǒng)血，指的是血液在脈中通過(guò)脾氣的統(tǒng)攝、控制，以達(dá)到正常運(yùn)行而不逸出脈外的現(xiàn)象。再者，脾為氣血生化之源，可以將水谷精微通過(guò)脾的轉(zhuǎn)化而成為身體氣血與動(dòng)力的來(lái)源。關(guān)于中醫(yī)中認(rèn)為的血的產(chǎn)生，古籍早有提出?！鹅`樞·決氣》中提到：“上焦開(kāi)發(fā)，宣五谷味，熏膚充身澤毛，若霧露之溉，是謂氣，中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血。”指出脾對(duì)于血的產(chǎn)生有著重要的相關(guān)性［1］?！秲?nèi)經(jīng)》與《難經(jīng)》是“脾主統(tǒng)血”思想最早的發(fā)育搖籃。醫(yī)家薛己是古籍中查閱到的最早提出“脾統(tǒng)血”理論的第一人，他在《內(nèi)科摘要》中寫(xiě)到：“脾統(tǒng)血，肺主氣，此勞傷脾肺，致血妄行，故用前藥健脾肺之氣而噓血?dú)w源耳！”。

此后，歷代醫(yī)家們?cè)诳偨Y(jié)前輩們思想后提出了“脾統(tǒng)血”理論是在認(rèn)識(shí)“脾裹血”的基礎(chǔ)上，結(jié)合自己的臨床觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)出血病證多有脾虛表現(xiàn)，從而反推在生理情況下，認(rèn)為脾氣旺盛則可統(tǒng)攝、保持脈內(nèi)的血液正常運(yùn)行而不外溢，二者是相互影響，相互合作的［2］。

1.2 脾主運(yùn)化 脾主運(yùn)化，這里的運(yùn)化我們認(rèn)為包含兩種，運(yùn)化水谷精微和運(yùn)化水濕。所謂運(yùn)化，指的是脾在對(duì)水谷精微的消化吸收和能量代謝的過(guò)程中起著不可或缺的作用［3］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺（5-hydroxyt ryptamine，5-HT）作為胃腸系統(tǒng)中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)物，約占體內(nèi)總量的90%，分布極其廣泛，主要作用為抑制胃酸分泌、促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)以及胃蛋白酶的分泌等。在大鼠脾氣虛胃腸潰瘍模型中，趙素賢等［4］、黃河等［5］專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)結(jié)腸組織中的5-HT及其受體二者在疾病的發(fā)生過(guò)程中有著相互協(xié)同增加的作用。故當(dāng)脾發(fā)生潰敗時(shí)，導(dǎo)致5-HT含量升高，導(dǎo)致水與電解質(zhì)的紊亂分泌，胃腸道的消化功能發(fā)生減退。故脾運(yùn)化失常，則會(huì)出現(xiàn)水谷精微的消化、吸收、傳輸?shù)裙δ艹霈F(xiàn)障礙，與脾虛發(fā)生的典型的消化功能紊亂的癥狀如腹瀉、納差有著一定的關(guān)聯(lián)，這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明中醫(yī)中的“脾”生理功能與其臨床病例癥狀和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)息息相關(guān)。

1.3 脾主肌肉四肢 脾主肌肉四肢，指的是脾主運(yùn)化水谷精微而產(chǎn)生的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)灌注肌肉?！端氖バ脑础ば误w結(jié)聚》中提到“脾氣盛則肌肉豐滿(mǎn)而充實(shí)”。在近代，作為精通中西醫(yī)的唐容川也認(rèn)為：“肉是人身之陰質(zhì)，脾為太陰，主化水谷以生肌肉……蓋土為天地之肉，脾亦應(yīng)之而生肌肉?！币虼耍楹筇熘?、氣血生化之源，運(yùn)化水谷精微來(lái)營(yíng)養(yǎng)全身肌肉。其運(yùn)化功能與人體肌肉的充實(shí)豐滿(mǎn)息息相關(guān)，脾氣充盈，氣血旺盛，才能使肌肉強(qiáng)壯健實(shí)，相反則出現(xiàn)四肢無(wú)力、體型消瘦或虛腫［6］。

1.4 脾的其他功能 脾開(kāi)竅于口，其華在唇。在《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中提出“脾主口”?！端貑?wèn)·五臟生成篇》說(shuō)“脾之合肉也，其榮唇也”。脾主思。在《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中認(rèn)為“在志為思，思傷脾”。《靈樞·本神》說(shuō)“脾藏營(yíng)，營(yíng)舍意”。有學(xué)者［7-8］發(fā)現(xiàn)了大腸癌和脾氣虛之間的聯(lián)系，通過(guò)對(duì)臨床流行病學(xué)調(diào)查后，發(fā)現(xiàn)了大腸癌通常是建立在脾氣虛的基礎(chǔ)上的，結(jié)合臨床的辯證，建立量化標(biāo)準(zhǔn)，為臨床治療大腸癌找到了新的研究思路。

2 脾虛

2.1 脾虛的來(lái)源 記載在馬王堆漢墓出土的帛書(shū)《五十二病方》中的“諸食病”通稱(chēng)為消化機(jī)能失常。而脾虛癥狀在早期輪廓是在同時(shí)出土的帛書(shū)《足臂十一脈灸經(jīng)》中，里面提到足太陰脈病候時(shí)會(huì)發(fā)生腹絞痛、腹?jié)M漲、不思飲食等。而《靈樞·本神》是尚認(rèn)為現(xiàn)存資料中最早有記錄的：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安”。而在當(dāng)時(shí)，并未嚴(yán)格區(qū)分病、癥、證三者，故其所認(rèn)為的脾氣虛我們?nèi)缃穹Q(chēng)為“病”，而不是現(xiàn)在包括脾氣（陽(yáng)）虛、脾陰虛及脾不統(tǒng)血等諸證在內(nèi)的脾虛“癥候”。但其相關(guān)病機(jī)及癥狀的描述卻為今天的“脾虛”概念提供了理論上的支撐［9］。

在脾虛證中，脾氣虛癥候較輕，臨床常認(rèn)為其為其他脾虛證發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。在《內(nèi)經(jīng)》中首次出現(xiàn)“脾氣虛”，并在《靈樞·天年》中記載有“脾氣虛，皮膚枯”的論述。在此之后，脾氣虛在歷代醫(yī)家的深入研究中得到了發(fā)展。若先天察賦不足、后天失于調(diào)節(jié)休養(yǎng)、脾胃功能衰退、飲食不規(guī)律，勞倦過(guò)度，日久思愁、年老體衰，或驟然大病、久病臥床之后，元?dú)獯笫?，調(diào)養(yǎng)失節(jié)，都會(huì)導(dǎo)致脾氣虧損，而使運(yùn)化水谷精微的能力失常，從而出現(xiàn)氣血生化枯竭，而出現(xiàn)脾氣虛各種表征。脾氣虛在消化系統(tǒng)中常伴有形態(tài)、機(jī)能和代謝等方面的變化，病理癥狀多以慢性消化系統(tǒng)疾?。晕秆住⒙阅c炎、慢性痢疾、肝炎、消化不良等）為主。脾氣虛弱伴隨著運(yùn)化功能的減退為該證的突出特征。脾虛可以在多系統(tǒng)多病種中比較集中地將因各項(xiàng)功能障礙而產(chǎn)生的綜合癥候群反映出來(lái)。例如在脾氣虛原始病因基礎(chǔ)上發(fā)展為病情更重的脾陽(yáng)虛癥，其陰寒內(nèi)生，寒凝氣滯，失于溫運(yùn)，水濕不化而出現(xiàn)腹痛綿綿，喜溫喜按，形寒肢冷，肢體浮腫，小便不利等癥狀［10］。在對(duì)脾虛證本質(zhì)近二十多年的研究統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，在高達(dá)87.9%的一般雜病發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)或輕或重的脾虛證。而構(gòu)建脾虛證動(dòng)物模型從20世紀(jì)80年代起就有專(zhuān)家分別從飲食失節(jié)、寒冷刺激等方法開(kāi)始摸索，即使構(gòu)建出來(lái)的模型較臨床患者可能會(huì)出現(xiàn)一些差異，但是通過(guò)迅速發(fā)展的脾虛證實(shí)驗(yàn)研究，漸漸建立起臨床認(rèn)可的脾虛動(dòng)物模型，深入了中西醫(yī)結(jié)合對(duì)于脾虛的內(nèi)在特性的認(rèn)識(shí)。

羅和古等［11］學(xué)者構(gòu)建的肝郁脾虛證模型在開(kāi)展中醫(yī)證候?qū)W研究時(shí)使用代謝組學(xué)的技術(shù)，意圖通過(guò)脾虛病癥所產(chǎn)生各項(xiàng)代謝產(chǎn)物的共性分析與帶有特殊標(biāo)記的物質(zhì)來(lái)尋找中醫(yī)證候在生物學(xué)上的內(nèi)在本質(zhì)，將科學(xué)化與定量化的中醫(yī)辨證法進(jìn)一步發(fā)展起來(lái)，促進(jìn)代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥學(xué)研究中的必要性，使復(fù)雜的中醫(yī)藥理論體系在新方法、新途徑的輔助下簡(jiǎn)單明了化。而通過(guò)對(duì)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物形成、代謝的深入研究，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在可能原因，來(lái)發(fā)掘中醫(yī)生物學(xué)的本質(zhì)意義。

2.2 脾虛與線(xiàn)粒體物質(zhì)能量代謝的關(guān)系 在所有需氧的真核細(xì)胞中，線(xiàn)粒體作為細(xì)胞內(nèi)半自助性細(xì)胞器，是細(xì)胞乃至生命體進(jìn)行各項(xiàng)生命活動(dòng)的核心與樞紐，為呼吸與能量轉(zhuǎn)化提供了基本場(chǎng)所，主要是進(jìn)行物質(zhì)能量代謝和遺傳變異兩大機(jī)體基本生命活動(dòng)形式。線(xiàn)粒體的功能正常與否直接決定了細(xì)胞所在的五臟六腑以及生命體的各項(xiàng)生理活動(dòng)。腺苷三磷酸（ATP）作為能夠唯一可以直接被細(xì)胞利用的能源，推動(dòng)著生命過(guò)程的始終，而其主要來(lái)源便是機(jī)體細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體，故其有“細(xì)胞動(dòng)力工廠(chǎng)”之稱(chēng)。催化氧化磷酸化的酶是一種由核基因編碼的蛋白，分布于線(xiàn)粒體內(nèi)膜和基質(zhì)。在該酶的催化下，氧氣氧化食物中的營(yíng)養(yǎng)成分而產(chǎn)生ATP來(lái)推動(dòng)機(jī)體的各項(xiàng)生命活動(dòng)。

中醫(yī)認(rèn)為，五臟六腑之中脾為本，而在西醫(yī)中認(rèn)為，與脾功能有相通之處的線(xiàn)粒體也廣泛分布于機(jī)體的五臟六腑之內(nèi)，故我們將西醫(yī)中的線(xiàn)粒體認(rèn)定為中醫(yī)中的脾。脾運(yùn)化功能的強(qiáng)弱在一定情況下決定了機(jī)體是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)及陽(yáng)氣的盛衰：“四季脾旺不受邪”，脾氣旺盛，運(yùn)化功能強(qiáng)健，則其他四臟六腑皆健，機(jī)體可以正常運(yùn)轉(zhuǎn)；反之機(jī)體各臟腑俱衰，百病纏身［12］。1991年迎來(lái)脾胃學(xué)說(shuō)研究發(fā)展的新思路，劉友章教授首次通過(guò)中醫(yī)脾與西醫(yī)線(xiàn)粒體密切相關(guān)性而提出“中醫(yī)脾-線(xiàn)粒體”假說(shuō)。在該假說(shuō)中，認(rèn)為脾主運(yùn)化，不僅僅指的是水谷精微在胃腸的消化吸收而產(chǎn)生的“外運(yùn)化”過(guò)程；更重要的是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在線(xiàn)粒體內(nèi)進(jìn)行的一系列氧化代謝所代表的“內(nèi)運(yùn)化”過(guò)程。此外，高能磷酸鍵主要發(fā)生在細(xì)胞中磷酸化與去磷酸化的代謝過(guò)程，而這些代謝過(guò)程中，三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)糖、脂肪、氨基酸相互轉(zhuǎn)化的渠道與最終的通路是發(fā)生在線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)內(nèi)的。存在于三羧酸循環(huán)內(nèi)的各個(gè)小分子中間產(chǎn)物，為細(xì)胞內(nèi)其他活性物質(zhì)的合成提供了基礎(chǔ)。線(xiàn)粒體作為“后天之本”，為機(jī)體提供了生命活動(dòng)所需的場(chǎng)所與作用［13］。

通過(guò)長(zhǎng)期對(duì)大鼠進(jìn)行饑飽失調(diào)與疲乏耗氣的造模，模型大鼠各臟器細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體含量均發(fā)生明顯減少；線(xiàn)粒體出現(xiàn)腫脹或縮小等形狀改變；嵴斷裂、嵴突模糊、內(nèi)外膜破損等結(jié)構(gòu)紊亂；基質(zhì)出現(xiàn)減少或空泡病變等。例如心肌細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體發(fā)生高度腫脹并破壞了膜結(jié)構(gòu)，心肌纖維結(jié)構(gòu)不清；骨骼肌、肌原纖維間線(xiàn)粒體數(shù)量減少，體積明顯皺縮，嵴消失，基質(zhì)外溢等；肝細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體致密顆粒出現(xiàn)減少或消失；胃黏膜壁細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)模糊，脂肪滴浸潤(rùn)在胞漿內(nèi)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)松散以致顆粒脫落，使得酶原顆粒發(fā)生丟失［14］。故總結(jié)以往構(gòu)建的動(dòng)物模型，我們發(fā)現(xiàn)脾虛動(dòng)物如大鼠模型的線(xiàn)粒體首先發(fā)生改變，并且其改變是從由輕到重逐漸發(fā)展而來(lái)的。

根據(jù)臨床調(diào)查總結(jié)，發(fā)現(xiàn)對(duì)比正常人來(lái)講，脾胃氣虛患者線(xiàn)粒體有較明顯的損傷與能量產(chǎn)生障礙，包括胃壁細(xì)胞線(xiàn)粒體數(shù)目降低、酶原顆粒明顯減少；線(xiàn)粒體發(fā)生腫脹，內(nèi)外膜缺損、嵴斷裂、基質(zhì)稀薄等改變［15］。許多病理情況下，線(xiàn)粒體作為細(xì)胞內(nèi)最為敏感的細(xì)胞器之一會(huì)首先出現(xiàn)形態(tài)的一些改變，繼而出現(xiàn)部分功能障礙，以及能量代謝的失衡［16］。故線(xiàn)粒體的質(zhì)和量會(huì)在脾虛后出現(xiàn)改變，并且具有極強(qiáng)的相關(guān)性。

2.3 脾虛與線(xiàn)粒體基因的關(guān)系 線(xiàn)粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）自身編碼37個(gè)基因，包括12S和16S 2種rRNA基因，22種tRNA，及13種線(xiàn)粒體基因編碼的呼吸鏈亞基，是哺乳動(dòng)物除細(xì)胞核以外唯一有遺傳功能的物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)一些線(xiàn)粒體的基本運(yùn)轉(zhuǎn)，并影響細(xì)胞存在的結(jié)構(gòu)與功能。由于缺少組蛋白的保護(hù)而直接暴露在高活性氧的環(huán)境下，并處于活躍的氧化磷酸化場(chǎng)所內(nèi)，mtDNA結(jié)構(gòu)極易受損而具有高度突變率的特點(diǎn)。細(xì)胞的物質(zhì)量能代謝、分裂分化、凋亡等均與這一特征有著密不可分的聯(lián)系［17-18］。

劉友章等［19］通過(guò)復(fù)合因素構(gòu)建脾氣虛大鼠模型，通過(guò)對(duì)細(xì)胞色素含量以及其相關(guān)酶活性的改變對(duì)長(zhǎng)期處于脾虛狀態(tài)的大鼠線(xiàn)粒體的影響，發(fā)現(xiàn)該模型出現(xiàn)嚴(yán)重的mtDNA損傷，編碼細(xì)胞色素氧化酶亞基的基因發(fā)生突變而造成細(xì)胞色素Cyta、Cytb、Cytc、Cytc1減少，氧化能力下降。其他學(xué)者在其基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)在給予四君子湯治療后，發(fā)現(xiàn)mtDNA編碼的細(xì)胞色素氧化酶亞基損傷發(fā)生部分修復(fù)，氧化酶能力提高，細(xì)胞色素Cyta、Cytb、Cytc、Cytc1含量增高［20］。當(dāng)氧化磷酸化過(guò)程中所需的酶、底物、載體等出現(xiàn)異?；驒C(jī)體出現(xiàn)低血低氧的情況下，對(duì)外界敏感的線(xiàn)粒體常會(huì)通過(guò)氧化磷酸化功能損傷、能量轉(zhuǎn)換異常表現(xiàn)出來(lái)。在氧化磷酸化過(guò)程中，細(xì)胞色素氧化酶作為呼吸鏈內(nèi)的關(guān)鍵酶，直接影響線(xiàn)粒體的能量代謝功能。線(xiàn)粒體內(nèi)的生物氧化過(guò)程就是脾主運(yùn)化理論的關(guān)鍵內(nèi)容，故線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)是否完整、功能是否完全也直接與其相關(guān)。

許多學(xué)者亦通過(guò)其他脾虛癥相關(guān)疾病導(dǎo)致的線(xiàn)粒體功能改變進(jìn)行了研究［21］。曾益宏等［22］通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，在脾虛證大鼠骨骼肌內(nèi)線(xiàn)粒體腺苷三磷酸酶（ATPase）可通過(guò)益氣健脾方劑顯著提高活性。鄧鐵濤教授亦明確提出，“脾胃虛損，五臟相關(guān)”是重癥肌無(wú)力（Myasthenia Gravis，MG）的主要病機(jī)。MG是一種獲得性自身免疫性疾病，主要發(fā)生在神經(jīng)與肌肉接頭的傳遞障礙。臨床主要是全身骨骼肌的病理反應(yīng)，首發(fā)癥狀為眼瞼下垂為主的眼外肌損傷，隨著病情的推進(jìn)，患者出現(xiàn)發(fā)音困難，吞咽無(wú)力，頭頸四肢無(wú)力等癥狀。最終會(huì)累及呼吸肌而出現(xiàn)呼吸困難，病重者危及生命。國(guó)內(nèi)外許多研究表明，MG發(fā)病與線(xiàn)粒體功能障礙有一定關(guān)系。Mar t ignago等［23］研究顯示，乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的MG患者存在肌纖維紊亂，線(xiàn)粒體異常，線(xiàn)粒體DNA缺失等改變。Finsterer等［24］研究發(fā)現(xiàn)，MG患者存在線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物I缺陷而引起的呼吸鏈紊亂，進(jìn)而影響線(xiàn)粒體功能。還有一些學(xué)者［25］發(fā)現(xiàn)采用乙酰膽堿A受體的部分肽段構(gòu)建的MG大鼠模型肌纖維松散錯(cuò)亂，線(xiàn)粒體數(shù)目減少，結(jié)構(gòu)出現(xiàn)空泡化，神經(jīng)肌接頭局部紊亂等改變。

宋雅芳等［26］研究基因序列的多態(tài)性編碼，找到了與脾虛mtDNA的D-LOOP區(qū)相關(guān)的一些基因變異片段，從mtDNA多態(tài)性的基因水平深入尋找與脾主運(yùn)化相關(guān)的線(xiàn)粒體生理基礎(chǔ)與功能本質(zhì)。通過(guò)對(duì)比分析擴(kuò)增所提取臨床脾氣虛證患者十二指腸黏膜的mtDNA，周福生等［27］在前者的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了mtDNA的序列的多態(tài)性發(fā)生改變，以D-LOOP區(qū)高突變率為主，這一發(fā)現(xiàn)表明，mtDNA多態(tài)性的改變可能是導(dǎo)致脾氣虛證發(fā)病的一個(gè)分子基礎(chǔ)。mtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及翻譯均與該區(qū)域的完整性相關(guān)，當(dāng)發(fā)生mtDNA突變時(shí)，這三者均會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷，導(dǎo)致ATP的合成減少，從而削弱了胃腸道黏膜上皮細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，臨床便會(huì)出現(xiàn)胃脹滿(mǎn)、呃逆、便溏等癥狀。在基因水平的逐漸探索過(guò)程中，漸漸將“脾主運(yùn)化”的理論內(nèi)涵揭示出來(lái)［28］。

2.4 脾虛與線(xiàn)粒體所處環(huán)境的關(guān)系 脾喜燥惡濕。濕邪入侵機(jī)體，脾陽(yáng)氣受損而導(dǎo)致脾的各項(xiàng)功能削弱。有專(zhuān)家表示，線(xiàn)粒體對(duì)所處環(huán)境中的滲透壓與pH值有著較高的要求，這二者一旦隨著細(xì)胞內(nèi)外液的稍許異常發(fā)生改變，線(xiàn)粒體的大小與形態(tài)就會(huì)立即隨之做出適應(yīng)環(huán)境的改變，有時(shí)就會(huì)出現(xiàn)因體積膨脹過(guò)大而導(dǎo)致線(xiàn)粒體外膜發(fā)生爆裂，內(nèi)膜在嵴的緩沖下做出增加表面的反饋，導(dǎo)致線(xiàn)粒體形態(tài)變成球狀。在以往［29-30］構(gòu)建的敗血癥動(dòng)物模型報(bào)道中我們發(fā)現(xiàn)，在血壓常處于正常狀態(tài)下，各臟器細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的膜流動(dòng)性變緩，黏度增高，發(fā)生了線(xiàn)粒體功能受損的現(xiàn)象，懷疑細(xì)菌或內(nèi)毒素的存在可能會(huì)對(duì)線(xiàn)粒體造成某種損傷，也是多臟器在敗血癥中發(fā)生功能衰竭的基礎(chǔ)。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，我們認(rèn)為以濕熱病邪為主的濕邪多是由機(jī)體免疫功能受損所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。而多數(shù)炎癥反應(yīng)都會(huì)使線(xiàn)粒體所處環(huán)境發(fā)生改變，高度敏感的線(xiàn)粒體會(huì)使生成ATP的內(nèi)膜電子傳遞鏈出現(xiàn)損壞，理化特性異常，從而出現(xiàn)各種病變。

2.5 脾虛出血與線(xiàn)粒體的關(guān)系 三羧酸循環(huán)與氧化磷酸化是提供生命體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的主要途徑，線(xiàn)粒體通過(guò)這兩大途徑，將糖、脂肪、氨基酸三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（即水谷精微）運(yùn)化成機(jī)體各項(xiàng)生理功能所需的ATP（即“氣”），并通過(guò)代謝中間產(chǎn)物甘氨酸與琥珀酸單酰輔酶A合成血紅素（即“血”），在線(xiàn)粒體內(nèi)與Fe2+通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)的亞鐵螯合酶的催化下螯合成原卟啉IV。其中值得一提的是，在線(xiàn)粒體內(nèi)合成血紅素的步驟僅僅只有開(kāi)始和結(jié)尾。如果線(xiàn)粒體發(fā)生病變，線(xiàn)粒體內(nèi)的亞鐵螯合酶活性隨之減弱，無(wú)力合成足夠的血紅素而導(dǎo)致珠蛋白合成失常，患者便會(huì)出現(xiàn)卟啉癥、鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血等臨床病癥。因此，線(xiàn)粒體（即脾）是“氣血生化之源”。脾虛病癥脾氣不足以致血液在血管內(nèi)運(yùn)行不受脾氣固攝，沖破已經(jīng)薄弱的血管壁，外溢到血管外而出現(xiàn)了各種臨床的出血癥狀，且一旦發(fā)生血液彌散則很難控制。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)脾不統(tǒng)血癥狀后，在體內(nèi)循環(huán)的血流量出現(xiàn)降低，血液所攜帶的氧氣及葡萄糖也隨之減少，從而拖緩了腦細(xì)胞內(nèi)能量代謝過(guò)程。當(dāng)體內(nèi)循環(huán)的血流量低至一定程度后，腦組織作為低血低氧區(qū)域，細(xì)胞內(nèi)的線(xiàn)粒體生理功能出現(xiàn)顯著損耗，代表呼吸鏈完整性的膜電位下降，氧化還原功能減弱，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生大量凋亡、壞死。除此之外，腦出血后還會(huì)出現(xiàn)一些伴隨反應(yīng)，釋放有毒物質(zhì)如凝血酶對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞造成一定損害［31］。

在凝血止血過(guò)程中，血液成分血小板起著非常重要的作用。根據(jù)最新的血液學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)ATP在血小板內(nèi)的含量為紅細(xì)胞內(nèi)的150倍，血小板內(nèi)這些含量可觀(guān)的ATP對(duì)保持其形態(tài)的完整性、對(duì)外界刺激的應(yīng)激反應(yīng)、輔助其他物質(zhì)的合成等各項(xiàng)生理功能有著舉足輕重的意義。而血小板內(nèi)ATP主要是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)占主導(dǎo)作用的氧化磷酸化與輔助作用的糖酵解這兩個(gè)途徑生成的。根據(jù)產(chǎn)生的CO2來(lái)計(jì)算血小板內(nèi)線(xiàn)粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP，發(fā)現(xiàn)血小板每小時(shí)產(chǎn)生950 nm（約109個(gè)ATP），即使在血小板未被激活的休止期，氧化磷酸化也可以產(chǎn)生血小板所需40%以上的ATP［14］。血小板一旦被激活，其產(chǎn)生ATP的能力會(huì)更進(jìn)一步的增強(qiáng)。所以我們得出結(jié)論，當(dāng)血小板內(nèi)的線(xiàn)粒體發(fā)生損傷，血小板的凝血功能將被嚴(yán)重制約而容易出血不止。血小板內(nèi)的線(xiàn)粒體（脾）所產(chǎn)生的ATP（氣）直接影響了機(jī)體凝血系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，以及保證血液在血管內(nèi)運(yùn)行而不外溢。這個(gè)觀(guān)點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)中的“脾主統(tǒng)血”這一理論非常貼切。

3 小結(jié)

在深刻了解脾在中醫(yī)中的生理學(xué)意義后，通過(guò)脾虛模型進(jìn)一步探討中醫(yī)脾與線(xiàn)粒體能量代謝與線(xiàn)粒體DNA表達(dá)之間的相互關(guān)系，表現(xiàn)出了一種以微觀(guān)和宏觀(guān)二者緊密結(jié)合的新型研究方法，更容易理解中醫(yī)脾與線(xiàn)粒體的息息相關(guān)性。在這一方法的指導(dǎo)下，將中醫(yī)思想與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合，動(dòng)物模型與細(xì)胞生物學(xué)相結(jié)合，將主觀(guān)存在的脾氣建立在客觀(guān)存在的線(xiàn)粒體這一物質(zhì)形態(tài)上，加深脾與線(xiàn)粒體之間的互通性，可以通過(guò)分析線(xiàn)粒體自身的功能特點(diǎn)來(lái)更深一步的了解中醫(yī)脾在生命體中的重要性。至今為止，脾虛導(dǎo)致線(xiàn)粒體各項(xiàng)形態(tài)、功能障礙的機(jī)制還不清楚，我們期望在日后的研究中可以找到該現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制，來(lái)指導(dǎo)臨床診斷和治療。

［1］ 李艷彥. 脾胃與中醫(yī)血的關(guān)系［J］. 山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，11（5）：2-4.

［2］ 范曄，張炎. “脾主裹血”之探析［J］. 北京中醫(yī)，2006，25（8）：499-500.

［3］ Yao YB，Can YQ，Guo XT，et al. Biofeedback therapy combined w ith traditional Chinese medicine prescription improves the symptoms，surface myoelectricity，and anal canal pressure of the patients w ith spleen def ciency constipation ［J］. Evid Based Complalt A lternat Med，2013，830714：1-7.

［4］ 趙素賢，王秀琴，杜鵑，等. 大鼠脾氣虛結(jié)合胃潰瘍模型中結(jié)5-羥色胺及其受體的變化［J］. 中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2006，15（5）：499-503.

［5］ 黃河，林亞平，易受鄉(xiāng). 脾虛證相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展與思考［J］. 醫(yī)學(xué)信息，2010，23（4）：150 4-1507.

［6］ 劉友章，劉江凱，弓淑珍，等. 中醫(yī)“脾主肌肉”與骨骼肌舒縮運(yùn)動(dòng)中能量代謝關(guān)系的探討［J］. 江蘇中醫(yī)藥，2009，41（4）：5-7.

［7］ 侯風(fēng)剛，岑怡，朱凌云，等. 大腸癌脾氣虛證辯證量化標(biāo)準(zhǔn)的研究［J］. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2009，7（9）：814-818.

［8］ Fu LR，Guo SW，Liu XH. Effect of Yiqi Jianpi plus anticancer herbs on spleen deficiency in colorectal cancer and its anti-tumor role［J］. Asian Pac J Trop Med，2014，7（5）：378-381.

［9］ 胡玲，陳冠林，陳蔚文. 脾虛理論及其應(yīng)用—脾胃學(xué)說(shuō)傳承與應(yīng)用專(zhuān)題系列［J］. 中醫(yī)雜志，2012，53（14）：1174-1177.

［10］ 姜洪華. 脾氣虛證患者線(xiàn)粒體DNA多態(tài)性與超微結(jié)構(gòu)的初步研究［D］. 廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007：1-66.

［11］ 羅和古，丁杰，岳廣欣，等. 大鼠肝郁脾虛證的代謝組學(xué)研究［J］. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2007，5（3）：30 7-313.

［12］ 侯麗穎，劉友章，賀松其，等. 中醫(yī)脾與線(xiàn)粒體功能的相關(guān)性探討［J］. 上海中醫(yī)藥雜志，2008，42（7）：3-4.

［13］ 鄭敏麟，阮詩(shī)瑋. 中醫(yī)藏象實(shí)質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)假說(shuō)之一—“脾”與線(xiàn)粒體［J］. 中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2002，8（5）：10-12.

［14］ 盛健，陳瑜，張怡元，等. 神經(jīng)肌肉性疾病患者線(xiàn)粒體DNA突變的研究分析［J］. 福建醫(yī)藥雜志，2000，22（3）：99-100.

［15］ 劉友章，王昌俊，周俊亮，等. 長(zhǎng)期脾虛模型大鼠細(xì)胞線(xiàn)粒體的研究［J］. 中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24（3）：391-394.

［16］ 李嘉，劉永章，陳美仁，等. 健脾活血祛濕方對(duì)肝硬化腹水大鼠肝線(xiàn)粒體的影響［J］. 2014，6（16）：4-7.

［17］ 彭艷，易受鄉(xiāng)，常小榮，等. “脾虛證”與能量代謝關(guān)系的研究進(jìn)展［J］. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28（11）：2278-2281.

［18］ 唐春，別平. 線(xiàn)粒體DNA的損傷及其對(duì)細(xì)胞的影響［J］. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，27（2）：211-214.

［19］ 劉友章，宋雅芳，勞紹賢，等. 胃脘痛患者胃黏膜超微結(jié)構(gòu)研究及中醫(yī)“脾-線(xiàn)粒體相關(guān)”理論探討［J］. 中華中醫(yī)藥刊，2007，25（12）：2439-2442.

［20］ 劉友章，王昌俊，周俊亮. 四君子湯修復(fù)脾虛大鼠線(xiàn)粒體細(xì)胞色素氧化酶的作用及機(jī)制［J］. 中國(guó)臨床康復(fù)，2006，10（35）：118-122.

［21］ 孫瑩，宋雅芳，胡齊. 中醫(yī)“脾主肌肉”與線(xiàn)粒體功能的相關(guān)性探析［J］. 中醫(yī)藥信息，2014，31（4）：27-29.

［22］ 曾益宏，劉友章，徐升. 益氣健脾法對(duì)脾虛證大鼠模型骨骼肌線(xiàn)粒體ATPase活性的影響［J］. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25（2）：171-172.

［23］ M artignago S，F(xiàn)anin M，Albertini E，et al. M uscle histopathology in myasthenia gravis w ith antibodies against Musk and AchR［J］. Neuropath Appl Neurobiol，2009，35（1）：103-110.

［24］ Finsterer J，Obermanl I，Reitner A. Respiratory chain complex-I defect m im icking myasthenia［J］. Metab Brain Dis，2002，17（1）：41-46.

［25］ 宋雅芳，胡任飛，劉友章，等. 健脾祛濕方對(duì)重癥肌無(wú)力模型大鼠骨骼肌線(xiàn)粒體及神經(jīng)肌肉接頭處超微結(jié)構(gòu)的影響［J］. 中藥藥理與臨床，2010，26（1）：65-68.

［26］ 宋雅芳，劉友章，姬愛(ài)冬，等. 脾主運(yùn)化與細(xì)胞線(xiàn)粒體相關(guān)在探析［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（1）：23-24.

［27］ 周福生，姜洪華，廖榮鑫，等. 脾氣虛癥患者線(xiàn)粒體DNA全序列測(cè)定及其多態(tài)性分析［J］. 新中醫(yī)，2008，40（9）：67-68.

［28］ 宋小莉. “脾主運(yùn)化”科學(xué)內(nèi)涵的研究思路探討［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，2013，40（2）：254-255.

［29］ 劉建倉(cāng)，陸松敏，郭素清，等. 家兔內(nèi)毒素血癥時(shí)肝腎心肺線(xiàn)粒體磷脂酶A2及其膜流動(dòng)性的改變［J］. 中國(guó)病理生理雜志，1997，13（3）：302-306.

［30］ 蔣建新，汪江淮，陳惠孫，等. 敗血癥大鼠肝、腎、心、肺線(xiàn)粒體功能的變化［J］. 中國(guó)病理生理雜志，1993，9（2）：183-186.

［31］ 李翎，方永奇，鄒衍衍，等. 醒神噴鼻液對(duì)腦出血大鼠腦組織的鈣離子濃度及線(xiàn)粒體膜電位的影響研究［J］. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23（8）：1959-1960.

（本文編輯：吳昔昔）

R2-031

C DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2015.10.017

2015-06-15

國(guó)家973計(jì)劃課題資助項(xiàng)目（2013CB531702）

游艷婷（1991-），女，山西晉中人，碩士生。

金麗琴，教授，碩士生導(dǎo)師，Emai l：l iqin j in@126. com。