王 震，何含杰

(1.上海現(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司，河南商丘 476000;2.中南林業(yè)科技大學林業(yè)生物技術湖南省重點實驗室，湖南長沙 410004)

野葛Pueraria lobata系豆科多年生藤本植物，在我國廣泛分布，其根、莖中含有葛根素、大豆甙、大豆甙元等活性成分，具有改善心腦血循環(huán)、降低心肌耗氧量、抗氧化、降低血脂與血糖、增強免疫力等功能，廣泛用于治療高血壓、冠心病、心絞痛、心率不齊、血管神經性頭痛、視網膜血管阻塞、突發(fā)性耳聾、病毒性心肌炎、遲發(fā)性運動障礙、輸尿管結石、關節(jié)炎、傷寒、痢疾等病癥，此外還有類似雌性激素的功能［1－3］。筆者在此對野葛的藥理活性和臨床應用的研究成果進行綜述，以期為野葛后續(xù)的研究、開發(fā)和利用提供參考。

1 藥理功能

1.1 保護心肌 對雜種犬進行靜脈注射葛根素液(10 mg/kg+4 ml生理鹽水)，與對照組比較，葛根素可以降低犬的梗死面積，抑制心肌梗死急性期血小板凝集，并降低血粘度，促進冠狀側支循環(huán)的開放和形成，改善微循環(huán)，說明葛根素具有保護缺血心肌作用［4］。葛根素可以降低異丙腎上腺素誘導的急性心肌缺血SD大鼠血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶和丙二醛的含量，提高超氧化物歧化酶的含量與活性水平，對急性缺血心肌組織具有重要的保護作用［5］。

1.2 保護缺血缺氧組織 對昆明種小鼠進行灌服葛根素醇提液(2.2或1.1 g/kg)，與對照組相比較，葛根素可以延長小鼠全身耐缺氧的時間，延長雙側頸動脈結扎小鼠的存活時間，同時降低膠原－腎上腺素誘導血栓形成的死亡率，并減輕誘導血栓導致的偏癱程度，證明葛根素具有抗大腦缺血缺氧的作用［6］。氧糖剝離可以誘導SD大鼠海馬神經元細胞中Ca2+和NO含量的快速升高，而葛根素則可以降低神經元細胞內Ca2+和NO的流動與合成，同時抑制氧糖剝離和谷氨酸誘導的細胞凋亡，證實葛根素可以有效地保護缺氧缺糖對神經元細胞的損傷作用，推測其可能是通過抑制神經細胞的谷氨酸/Ca2+/NO信號途徑來發(fā)揮調控作用的［7］。試驗結果表明，葛根乙醇提取物(100 mg/kg)處理2 d后，可以降低中腦動脈閉塞SD大鼠的腦梗死體積，降低環(huán)氧合酶2的表達水平;處理7 d后，葛根醇提物可以降低SD大鼠腦部海馬CA1區(qū)中膠質原纖維酸性蛋白和抗體CD11b的活性，說明葛根醇提物對動脈閉塞SD大鼠的腦部缺血具有保護作用［8］。

1.3 清除自由基和抗氧化作用 朱慶磊等研究表明葛根素可以抑制H2O2誘導豚鼠紅細胞的溶血作用及過氧化物的生成，提高心室乳頭肌細胞內超氧化物歧化酶的活性，降低超氧陰離子、羥自由基和丙二醛的含量，說明葛根素具有清除細胞內自由基及抗氧化作用［9］。野葛愈傷組織提取物對1，1－二苯基苦基苯肼的清除效果最好;野葛根提取物清除羥自由基的效果最好，說明野葛愈傷組織提取物具有較強的自由基清除活性和抗氧化能力［10］。葛根素能有效地清除脂多糖誘導的大鼠巨噬細胞中的超氧自由基、氫氧根、ABTS自由基，抑制NO的釋放，降低一氧化氮合酶的含量，且存在劑量效應，表明葛根素具有清除自由基和抗氧化的功效［11］。

1.4 調控細胞凋亡 以氧糖剝離的Wistar胎鼠(17.5～18.5 d)海馬神經元細胞為模型，乙酰葛根素可以降低神經元細胞的凋亡數(shù)目，降低細胞內 NK-κBp65、HIP-1α、p53 的mRNA表達水平，增加Hsp70蛋白的表達量，表明乙酰葛根素對氧糖剝離的胎鼠神經元細胞具有重要的保護作用［12］。葛根素可以增加6-羥多巴胺誘導的帕金森病SD大鼠的黑質組織神經細胞內腦原性神經營養(yǎng)因子和酪氨酸激酶B的表達水平，增加谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性水平，降低丙二醛的含量與caspase-3蛋白的表達量，降低神經細胞的凋亡程度，進而發(fā)揮其保護功能［13－14］。而張曉丹等研究結果顯示葛根素可以降低Wistar大鼠線粒體的膜電位，增加Caspase-9和Bax的表達量，而降低Blc-2的表達量，表明葛根素可以誘導大鼠肺動脈平滑肌細胞凋亡的出現(xiàn)［15］。

1.5 抗炎作用 四乙酰葛根素可以顯著地抑制角叉菜膠誘導的急性足腫漲SD大鼠的足腫脹，同時降低腫脹組織中前列腺素E2、腫瘤壞死因子α、白介素1β的含量，推測其可能通過延緩炎性因子的釋放來發(fā)揮調控作用［16］。免疫組化結果顯示，葛根醇提物具有抗炎作用，推測其可能是通過調節(jié)環(huán)氧合酶2、星形膠質細胞和小神經膠質細胞而發(fā)揮功能［8］。角叉菜膠可以誘導大鼠出現(xiàn)輕度炎癥反應，而葛根素醇提物則可以阻止角叉菜膠誘導的還原型谷胱甘肽含量的降低，維持過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性水平，增加溶血血紅細胞中過氧化脂和C-反應蛋白的含量，表明葛根素具有抗炎作用，推測其可能是通過自由基介導的途徑發(fā)揮作用［17－18］。

1.6 降壓作用 以兩腎一夾法誘導的腎性高血壓SD雄性大鼠為模型，50或100 mg/kg葛根素則可以顯著地降低血清中apelin-12的含量，且apelin-12的降低程度與注射用葛根素含量成反比例關系;同時顯著降低血管擴張素II的含量，并顯著地提高血清中NO的含量，進而降低SD大鼠的血壓;而低濃度的葛根素(25 mg/kg)則沒有明顯的降壓作用［19］。后續(xù)試驗結果證實，葛根素聯(lián)用氯沙坦則可以顯著地降低腎性高血壓大鼠MMP-1、TIMP-1的轉錄水平及蛋白表達水平，降低二者蛋白表達的比值，但其具體的調控機制尚不清楚［20］。以自發(fā)性大鼠為模型，外在注射葛根素可以松馳腦部小動脈血管，并增加動脈血管的流動;注射14 d后，葛根素可以擴增大鼠的小動脈直徑，將其血壓降低至原來水平;葛根素可以顯著地降低腦部組織的浮腫、缺血和小動脈重構情況，增加微血管的密度，推測葛根素可能通過絲裂原活化蛋白激酶p42/44介導的信號途徑改善腦部微循環(huán)來發(fā)揮功能［21］。

1.7 抑制動脈粥樣硬化 與對照組相比較，給藥90 d后，葛根素(中、高劑量)處理的兔子體內膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白－膽固醇的含量較低，高密度脂蛋白－膽固醇的含量較高;而增殖細胞核抗原和血小板生長因子的表達均維持在較低水平，降低動脈粥樣硬化斑塊的體積，表明葛根素可以抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，同時抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖［22］。丹參和葛根輔助治療高危高血壓病人，可以提高病人體內皮依賴性的舒張功能，降低頸動脈內膜中層的厚度，但對病人的血壓、心率、肌酐分布等無明顯作用，表明葛根可以改善高危高血壓病人的動脈粥樣硬化的病癥，這與呼海濤等的研究結果相一致［23－24］。

1.8 抑制黑色素的形成 葛根地上部分的乙醇提取物可以降低B16黑色素瘤細胞系細胞內酪氨酸酶的活性，其通過2種不同的機制發(fā)揮抑制作用，一種機制是通過活化Akt/GSK-3β信號途徑，下調小丘腦的轉錄因子，進而降低酪氨酸酶的活性及酪氨酸相關蛋白1的表達量;另外一種機制是通過抑制α－葡萄糖苷酶的活性，進而中斷酪氨酸酶的裝配與成熟，降低酪氨酸酶的含量與活性，可以作為美膚產品的成分使用［25］。

2 臨床應用

2.1 治療動脈粥樣硬化 對97例動脈粥樣硬化患者隨機分成2組，其中對照組進行瑞舒伐他汀常規(guī)治療，另外一組進行瑞舒伐他汀和葛根通脈飲劑輔助治療，結果顯示，與對照組相比較，葛根通脈飲劑可以顯著降低患者血清中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和載脂蛋白A的含量，顯著地抑制或消除患者頸動脈內膜中動脈粥樣硬化斑塊的大小與體積，證明葛根通脈飲劑具有調節(jié)動脈粥樣硬化患者體內血脂水平，干預斑塊發(fā)展的作用，推測其可能是通過參與和調控NK-κB信號途徑發(fā)揮功能［24］。對65例冠狀動脈硬化性心臟病患者進行治療，試驗結果顯示，葛根素聯(lián)合辛伐他汀可以顯著地降低患者血清內皮素、心肌耗氧數(shù)，提高NO的含量，表明葛根素聯(lián)合辛伐他汀具有改善血管內皮細胞、保護心肌細胞的作用［26］。

2.2 治療風寒感冒 與對照組(口服正柴胡飲沖劑)相比較，葛根湯合劑可以有效地緩解150例風寒感冒患者的癥狀，治療有效率為93.33%，血常規(guī)有效率為90.00%，中醫(yī)癥候療效率為93.33%，證明葛根湯合劑能有效地治療感冒病癥［27］。

2.3 治療冠心病 對114例老年冠心病心絞痛患者進行治療，與對照組(常規(guī)治療聯(lián)合丹參注射液治療)相比較，葛根素注射液聯(lián)合常規(guī)治療(觀察組)能有效地降低患者對硝酸甘油的使用量，同時降低心肌的耗氧量及血管內皮指標水平，治療有效率達90%以上，且無明顯副作用［28］。對58例2型糖尿病并冠心病心絞痛患者進行治療，結果顯示，給藥組(低劑量葛根素注射液輔助常規(guī)治療)可以降低患者體內膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的含量，緩解心絞痛病癥及心電圖缺血情況，總有效率為76% ～93%［29］，這與王有龍等的研究結果相一致［30］。

2.4 治療慢性咽炎 對50例慢性咽炎患者進行分組治療，結果顯示，穴位注射葛根素注射液可以有效地改善患者的病癥，有效率為86.8%，具有良好的臨床效果［31］。

2.5 治療糖尿病 與對照組(常規(guī)治療)相比較，葛根素注射液輔助常規(guī)治療可以顯著地降低早期糖尿病腎病患者(35例)體內尿白蛋白的排泄率，降低全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度，治療有效率為85.7%，對糖尿病具有良好的治療效果［32］。而葛根素注射液輔助常規(guī)治療2型糖尿病患者(40例)，可以有效地降低患者體內血糖、尿白蛋白、尿總蛋白、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白的含量及血液黏度，提高高密度脂蛋白的含量，表明葛根素注射液對2型糖尿病具有良好的治療效果［33］。

2.6 其他作用 葛根還可以治療其他疾病，如治療骨質疏松、保護神經組織、抗腫瘤等［34］。

3 小結

隨著研究的深入，在野葛異黃酮化合物的藥理作用和臨床應用方面的研究取得了較大進展，為葛屬異黃酮化合物的開發(fā)和利用提供了理論依據。但還有一些問題未解決，如葛屬異黃酮化合物作用的生理底物、調控的分子機制、新藥物的設計與開發(fā)等，這也是今后研究的方向與重點，為野葛異黃酮化合物的綜合開發(fā)與利用開辟更廣闊的前景。

［1］LI Z B，LI C F，LI J，et al.Molecular cloning and functional characterization of two divergent 4-coumarate:Coenzyme A ligases from kudzu(Pueraria lobata)［J］.Biol Pharm Bull，2014，37(1):113 －122.

［2］RASTOGI S，KATARA A，PANDEY M M，et al.Physical Stability and HPLC Analysis of Indian Kudzu(Pueraria tuberosa Linn.)Fortified Milk［J］.Evid-Based Compl Alt，2013，2013:368248 －368254.

［3］CHAUHAN N S，SHARMA V，THAKUR M，et al.Pueraria tuberosa DC extract improves androgenesis and sexual behavior via FSH LH cascade［J］.The Scientific World Journal，2014，2013:780659 －780667.

［4］劉啟功，王琳，陸再英，等.葛根素抗心肌缺血及其機理的實驗研究［J］.臨床心血管病雜志，1998，14(5):292 －295.

［5］袁葉飛，胡祥宇，歐賢紅.葛根素磺酸鈉與葛根素對大鼠急性心肌缺血的保護作用的比較研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22(12):2911 －2912.

［6］雷碧霞，侯小虎，王建平.野葛的抗腦缺血缺氧作用［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2000，20(1):15 －16.

［7］徐曉虹，鄭筱祥.葛根素對氧糖剝奪大鼠海馬神經細胞Ca2+和NO的影響［J］.中國藥學雜志，2008，43(17):1308 －1312.

［8］LIM D W，LEE C，KIM I H，et al.Anti-inflammatory effects of total isoflavones from Pueraria iobata on cerebral ischemia in rats［J］.Molecules，2013，18(9):10404 －10412.

［9］朱慶磊，呂欣然，何愛霞.葛根素對氧自由基的清除和抗氧化性損傷作用［J］.解放軍藥學學報，2001，17(1):1 －3.

［10］楊華，石冠華，方從兵，等.野葛愈傷組織提取物體外清除自由基活性的研究［J］.熱帶作物學報，2011，32(3):398 －402.

［11］PANDEY N，TRIPATHI Y B.Antioxidant activity of tuberosin isolated from Pueraria tuberose Linn［J］.J Inflamm，2010，7:47.

［12］劉東梅，張岫美，婁鳳蘭.乙酰葛根素對氧糖剝離誘導海馬神經元凋亡的影響［J］.中國藥理學通報，2013，29(7):981 －984.

［13］黎榮，徐靈源，梁韜，等.葛根素對帕金森病大鼠黑質組織BDNF，TrkB，caspase-3表達的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19(3):208－211.

［14］黎榮，徐靈源，梁韜，等.葛根素對6-羥多巴胺致帕金森病模型大鼠黑質組織神經細胞的保護作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19(2):247－250.

［15］張曉丹，趙鳳華，張秀梅，等.葛根素通過線粒體途徑誘導肺動脈平滑肌細胞凋亡［J］.中國中藥雜志，2011，36(16):2255 －2258.

［16］李恒華，陳國慶，張毅，等.四乙酰葛根素抗炎作用及機制研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18(13):177 －180.

［17］PANDEY N，YADAV D，PANDEY V，et al.Anti-inflammatory effect of Pueraria tuberosa extracts through improvement in activity of red blood cell anti-oxidant enzymes［J］.Ayu，2014，34(3):297 －301.

［18］馬麟，趙玉堂.桂枝加葛根湯抗炎鎮(zhèn)痛作用研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，7(18):249 －251.

［19］黃幀檜，張培，楊帆，等.葛根素對腎性高血壓大鼠apelin-12、AngⅡ及NO含量與血壓的影響［J］.中國病理生理雜志，2011，27(12):2323－2327.

［20］黃幀檜，陳莉，柏松，等.葛根素聯(lián)用氯沙坦對腎性高血壓大鼠心肌MMP-1/TIMP-1 比值的影響［J］.中成藥，2014，36(3):462 －467.

［21］WU X D，WANG C，ZHANG Z Y，et al.Puerarin attenuates cerebral damage by improving cerebral microcirculation in spontaneously hypertensive rats［J］.Evid-Based Compl Alt，2014，2014:408501 －408508.

［22］BAO L，ZHANG Y，WEI G，et al，Agula B.The anti-atherosclerotic effects of puerarin on induced-atherosclerosis in rabbits［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2014，157:1 －7.

［23］呼海濤，張妍，沈曉君，等.葛根通脈飲下調NF-κB表達干預動脈粥樣硬化［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20(4):179 －182.

［24］WOO K S，YIP THOMAS W C，CHOOK P，et al.Cardiovascular protective effects of adjunctive alternative medicine(Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata)in high-risk hypertension［J］.Evid-Based Compl Alt，2013，2013:132912－132920.

［25］HAN E B，CHANG B Y，KIM D S，et al.Melanogenesis inhibitory effect of aerial part of Pueraria thunbergiana in vitro and in vivo［J］.Arch Dermatol Res，2014，307(1):57 －72.

［26］董貴生.葛根素聯(lián)合辛伐他汀治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病65例療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11(24):644 －645.

［27］鐘云，王季平.葛根湯合劑治療風寒感冒療效觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26(10):1036 －1038.

［28］張雋，劉媛媛.葛根素注射液治療老年冠心病心絞痛療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2015，24(1):55 －57.

［29］杜秀娟，李旭文.低劑量葛根素注射液治療糖尿病并發(fā)冠心病心絞痛臨床觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2014，34(7):10 －11.

［30］王有龍，李雪，徐立.葛根素治療冠心病心絞痛臨床觀察［J］.大理學院學報，2014，13(4):30 －32.

［31］滿偉，李文麗，劉麗.葛根素注射液穴位注射治療慢性咽炎療效觀察［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18(9):2324.

［32］周進.葛根素注射液聯(lián)合貝那普利對35例早期糖尿病腎病的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(9):1585 －1586.

［33］王樹國.葛根素治療2型糖尿病腎病80例臨床研究［J］.中國傷殘醫(yī)學，2011，19(1):18 －20.

［34］李天星，李新民.中藥葛根的研究進展［J］.湖南中醫(yī)雜志，2013，29(8):151－153.