李蔚然 范星 楊森

垂體腫瘤轉(zhuǎn)換基因1與皮膚相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

李蔚然 范星 楊森

隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，逐漸發(fā)現(xiàn)許多復(fù)雜性皮膚病的相關(guān)易感基因，能更好地解釋其發(fā)病機(jī)制。垂體腫瘤轉(zhuǎn)換基因1是一種常見的原癌基因，在許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到一定作用。垂體腫瘤轉(zhuǎn)換基因1也稱為分離酶蛋白抑制基因，其編碼產(chǎn)物為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，在細(xì)胞分裂周期中參與調(diào)節(jié)姐妹染色單體的分離和細(xì)胞周期由中期向后期的過度。同時，垂體腫瘤轉(zhuǎn)換基因1的過度表達(dá)也可促進(jìn)上皮細(xì)胞的增生和干擾細(xì)胞的分化，進(jìn)而參與銀屑病、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等疾病的發(fā)生。另外，該基因也能通過調(diào)節(jié)干擾素通路而參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病。

皮膚疾病；銀屑病；紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；腫瘤，鱗狀細(xì)胞；PTTG1基因

目前，流行病學(xué)和遺傳學(xué)的研究均證實(shí)，銀屑病、SLE和鱗狀細(xì)胞癌（SCC）等皮膚相關(guān)疾病均為多因子遺傳模式的復(fù)雜疾病，它們涉及到多個基因間的相互作用及基因與環(huán)境的交互作用。近些年，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）揭示了許多與復(fù)雜性皮膚疾病相關(guān)的易感基因，其中垂體腫瘤轉(zhuǎn)換基因1（PTTG1）與上述疾病均有一定相關(guān)性［1］，為研究其發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。此外，PTTG1作為一種原癌基因與皮膚SCC等腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切的關(guān)系。

1 概述

PTTG1又稱分離酶蛋白抑制基因（securin），是近些年從大鼠垂體腫瘤中發(fā)現(xiàn)的原癌基因，能在多種癌細(xì)胞中大量表達(dá)。PTTG1定位于5q35.1，含5個編碼外顯子，是由hPTTG1、hPTTG2和hPTTG3所組成的基因家族，其cDNA序列由787 bp組成，含有一個609 bp的完整讀碼框。PTTG1編碼一個由203個氨基酸殘基組成的蛋白PTTG1，該蛋白主要位于細(xì)胞質(zhì)中（小部分位于細(xì)胞核）。在健康人的組織中，PTTG1除在睪丸精子形成期高表達(dá)外，在大部分健康人體組織中只有極低表達(dá)甚至檢測不到。

作為細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)蛋白，PTTG1調(diào)節(jié)姐妹染色單體的分離、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、DNA修復(fù)；可進(jìn)行基因調(diào)節(jié)；幫助細(xì)胞周期由中期向后期過渡。PTTG1能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白B1，細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK）1，c-Myc等細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)來改變細(xì)胞的增殖狀態(tài)。PTTG1的過度表達(dá)可引起細(xì)胞周期蛋白B1、CDK1和c-Myc的表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致上皮角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，并且抑制早期分化，但終末分化不會出現(xiàn)明顯改變。反之，PTTG1的消耗則可引起細(xì)胞周期蛋白B1、CDK1和c-Myc的下調(diào)，并能通過保留的分化能力使細(xì)胞被迫增殖。此外，PTTG1蛋白的穩(wěn)定調(diào)節(jié)表明在角質(zhì)形成細(xì)胞分化細(xì)胞周期中起重要作用。PTTG1通過調(diào)整細(xì)胞的表達(dá)周期來調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)級別，從而選擇細(xì)胞增殖狀態(tài)。過多的PTTG1主要是通過對退出細(xì)胞周期的相關(guān)穩(wěn)定性調(diào)節(jié)來影響表皮細(xì)胞的初期分化，并且通過延遲細(xì)胞周期的結(jié)束來維持角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。然而，PTTG1與抑癌基因p53也存在相互作用，該基因通過其編碼的蛋白來抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性和p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，引起SCC等疾病。但是PTTG1的過度表達(dá)卻能激活p53，并調(diào)節(jié)其功能，進(jìn)而影響c-myc基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。

2 PTTG1與銀屑病

銀屑病是一種由遺傳、免疫、環(huán)境等多因素共同作用引起的慢性炎癥性皮膚病。

近期研究證實(shí)，PTTG1為尋常性銀屑?。≒V）的易感基因，PTTG1的異常表達(dá)可以影響其進(jìn)程，PTTG1多態(tài)性rs2431697與漢族人PV的易感性相關(guān)［2］，表明PTTG1在PV的發(fā)病中可能有重要作用，同時也可能是其病因?qū)W治療的一個潛在基因靶點(diǎn)。

PTTG1在PV皮損中表達(dá)增強(qiáng)，能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并抑制分化，是調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化的不可缺少的轉(zhuǎn)錄因子。PTTG1主要通過以下幾個方面發(fā)揮作用：①表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖是通過表皮生長因子（EGF）、EGF受體、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）α等一系列介質(zhì)調(diào)節(jié)，其大量分泌是PV等炎性疾病的特點(diǎn)，同時，EGF受體介導(dǎo)的增殖信號也能誘導(dǎo)PTTG1在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)［3］；PTTG1與EGF受體之間的相互作用促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖；②角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)PTTG1的過度表達(dá)可以誘導(dǎo)腫瘤壞死因子（TNF）α的大量產(chǎn)生；TNF-α在 PV 的病理生理學(xué)上起重要作用［4］，抗TNF-α治療可以使PV患者的表皮分化恢復(fù)正常［5］；TNF-α能通過誘導(dǎo)PTTG1的過度表達(dá)來抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，而PTTG1誘導(dǎo)產(chǎn)生的TNF-α同樣抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的早期分化。因此，TNF-α促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，抑制其早期分化，PTTG1則通過促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生來參與角質(zhì)形成細(xì)胞的調(diào)節(jié)；③PTTG1的過度表達(dá)會引起細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白B1的上調(diào)，也有研究表明二者在銀屑病患者皮損的表皮內(nèi)含量較高。在S/G2和G2/M時期，PTTG1蛋白、細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白B1的含量都會大量增加［6］，因此，PV患者皮損處表皮內(nèi)PTTG1的過度表達(dá)與增加的細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白B1增加有關(guān)，并有可能導(dǎo)致細(xì)胞周期的調(diào)控異常［7］。

另外，延胡索酸酯因其顯著的臨床療效及較高的安全性在歐洲被廣泛用于PV的治療。Onderdijk等［8］通過分析使用延胡索酸酯治療PV 12周前后患者皮損中基因表達(dá)的改變，發(fā)現(xiàn)延胡索酸酯能顯著抑制PTTG1等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而間接說明PTTG1對PV會產(chǎn)生一定的影響。

此外，PTTG1也是關(guān)節(jié)性銀屑病的易感基因，在中國漢族人群中與關(guān)節(jié)性銀屑病和尋常性銀屑病的發(fā)病均有一定的關(guān)系。PTTG1編碼的多功能蛋白參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，還可通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)體內(nèi)外血管生成活性，促進(jìn)關(guān)節(jié)性銀屑病患者滑膜血管的增生，也可以導(dǎo)致患者甲血管形態(tài)的異常［9］。

3 PTTG1與SLE

SLE是一種以自身抗體產(chǎn)生、補(bǔ)體激活以及組織器官損傷為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響。目前，許多與SLE相關(guān)的基因均已證實(shí)與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)，如Toll樣受體、干擾素信號通路、適應(yīng)性免疫應(yīng)答、免疫復(fù)合物的清除機(jī)制等，這些發(fā)現(xiàn)有助于加深對SLE的進(jìn)一步認(rèn)識［10］。

PTTG1-miR-146a是Ⅰ型干擾素通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在SLE的發(fā)病中主要參與關(guān)鍵信號蛋白的調(diào)節(jié)。PTTG1-miR-146a存在于PTTG1和miR146a基因之間的區(qū)域，該區(qū)域存在多種突變型，包括單核苷 酸 多 態(tài) 性 （SNP） rs2431697、rs2910164 及rs2277920/rs57095329［11］，其中，SNP rs2431697 在歐美人群、高加索人群及亞洲人群［10-12］的SLE發(fā)病存在 相 關(guān) 性 ，SNP rs2431697、rs2277920/rs57095329與中國漢族人群的 SLE發(fā)病相關(guān)［13］，而 SNP rs2431697也與中國漢族人群的PV發(fā)病存在關(guān)聯(lián)［2］。PTTG1-miR-146a 通過 TLR-7 信號對Ⅰ型IFN的誘導(dǎo)進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)并直接抑制下游Ⅰ型IFN的激活［14］。Ⅰ型IFN信號通路可以影響到免疫系統(tǒng)的多個方面，包括樹突細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞的激活，Ⅰ型、Ⅱ型MHC分子表達(dá)的增加，引起抗原提呈的增加［15］。SLE患者血清中Ⅰ型IFN含量較高，由IFN誘導(dǎo)的基因表達(dá)模式在SLE患者的外周血單核細(xì)胞內(nèi)占有主導(dǎo)地位，在外周血單核細(xì)胞中，PTTG1-miR-146a的表達(dá)減少也會使Ⅰ型IFN（包括IFN-α和β）增加。在SLE患者的上層血清中，PTTG1-miR-146a表達(dá)級別與患者疾病的活動、腎功能及蛋白尿也相關(guān)［11］。因此，PTTG1-miR-146a 能通過調(diào)節(jié)SLE的免疫學(xué)通路來參與其發(fā)病機(jī)制。

4 PTTG1與皮膚SCC

PTTG1在皮膚SCC中表達(dá)增加，在表皮的癌變和惡性進(jìn)展中起著特殊作用。c-Myc、細(xì)胞周期蛋白B1、CDK1的反式激活引起PTTG1的過度表達(dá)，進(jìn)而引起角質(zhì)形成細(xì)胞增殖異常，而這些因素均與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在皮膚SCC、日光性角化、鮑恩病中，抑癌基因p53的突變比較普遍，p53突變蛋白在皮損處異常累積，與表皮的癌變和惡化相關(guān)。通過免疫染色發(fā)現(xiàn)在皮膚SCC同一皮損部位p53突變蛋白的異常累積與PTTG1的表達(dá)成正相關(guān)，表明PTTG1與p53腫瘤抑制蛋白的突變形式共同在惡變過程中起作用。Ki67也是一種貫穿細(xì)胞周期的經(jīng)典的增殖標(biāo)記物，在皮膚SCC中，PTTG1的表達(dá)級別與Ki67也呈正相關(guān)，因此，PTTG1也可以作為皮膚SCC、日光性角化、鮑恩病等潛在增殖標(biāo)記物。但PTTG1在所有角質(zhì)形成細(xì)胞增殖增加的疾病中表達(dá)均升高，因此，并不適合作為一個皮膚SCC的預(yù)兆性標(biāo)記物［16］。

此外，PTTG1基因還可能與干燥綜合征有關(guān)，Lessard 等［17］通過 GWAS 研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1 rs2431098和rs2431697可能會影響干燥綜合征患者的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)而誘發(fā)該病。

5 結(jié)語

PTTG1基因與銀屑病、SLE、SCC、干燥綜合征等皮膚相關(guān)疾病的發(fā)病均存在一定相關(guān)性。PTTG1在銀屑病皮損中表達(dá)增強(qiáng)，引起上皮角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞周期異常調(diào)控，進(jìn)而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖及分化受到抑制，因此，PTTG1是銀屑病發(fā)病的一個關(guān)鍵分子，同時也可能是銀屑病潛在的藥物治療靶點(diǎn)；PTTG1的突變可能會影響到SLE患者體內(nèi)干擾素系統(tǒng)的異常激活，從而影響疾病的活動程度，患者腎功能等；皮膚SCC中PTTG1的表達(dá)上調(diào)與突變的p53蛋白的異常積累一同發(fā)揮作用，可以將PTTG1作為標(biāo)記物。

［1］ Zhang X.Genome-wide association study of skin complex diseases［J］.J Dermatol Sci,2012,66（2）:89-97.

［2］ Sun LD,Cheng H,Wang ZX,et al.Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population［J］.Nat Genet,2010,42（11）:1005-1009.

［3］ Vlotides G,Cruz-Soto M,Rubinek T,et al.Mechanisms for growth factor-induced pituitary tumor transforming gene-1 expression in pituitary folliculostellate TtT/GF cells ［J］.Mol Endocrinol,2006,20（12）:3321-3335.

［4］ Nickoloff BJ,Karabin GD,Barker JN,et al.Cellular localization of interleukin-8 and its inducer,tumor necrosis factor-alpha in psoriasis［J］.Am J Pathol,1991,138（1）:129-140.

［5］ Donetti E,Gualerzi A,Ricceri F,et al.Etanercept restores a differentiated keratinocyte phenotype in psoriatic human skin:a morphological study［J］.Exp Dermatol,2012,21（7）:549-551.

［6］ Quereda V,Malumbres M.Cell cycle control of pituitary development and disease ［J］.J Mol Endocrinol,2009,42（2）:75-86.

［7］ Ishitsuka Y,Kawachi Y,Maruyama H,et al.Pituitary tumor transforming gene 1 induces tumor necrosis factor-α production from keratinocytes: implication for involvement in the pathophysiology of psoriasis ［J］.J Invest Dermatol,2013,133（11）:2566-2575.

［8］ Onderdijk AJ,Balak DM,Baerveldt EM,et al.Regulated genes in psoriatic skin during treatment with fumaric acid esters［J］.Br J Dermatol,2014,171（4）:732-741.

［9］ Yang Q,Liu H,Qu L,et al.Investigation of 20 non-HLA（human leucocyte antigen） psoriasis susceptibility lociin Chinese patients with psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris［J］.Br J Dermatol,2013,168（5）:1060-1065.

［10］ Lee HS,Kim T,Bang SY,et al.Ethnic specificity of lupusassociated loci identified in a genome-wide association study in Korean women［J］.Ann Rheum Dis,2014,73（6）:1240-1245.

［11］ L?fgren SE,Frosteg?rd J,Truedsson L,et al.Genetic association of miRNA-146a with systemic lupus erythematosus in Europeans through decreased expression of the gene ［J］.Genes Immun,2012,13（3）:268-274.

［12］ Orozco G,Eyre S,Hinks A,et al.Study of the common genetic background for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（3）:463-468.

［13］ Luo X,Yang W,Ye DQ,et al.A functional variant in microRNA-146a promoter modulates its expression and confers disease risk for systemic lupus erythematosus ［J/OL］.PLoS Genet,2011,7 （6）:e1002128 ［2011-06-30］.http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1002128.

［14］ Tang Y,Luo X,Cui H,et al.MicroRNA-146A contributes to abnormal activation of the type I interferon pathway in human lupus by targeting the key signaling proteins ［J］.Arthritis Rheum,2009,60（4）:1065-1075.

［15］ Ghodke-Puranik Y,Niewold TB.Genetics of the type I interferon pathway in systemic lupus erythematosus ［J/OL］.Int J Clin Rheumtol,2013,8（6）.doi:10.2217/ijr.13.58［2013-12-01］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3885171/.

［16］ Ishitsuka Y,Kawachi Y,Taguchi S,et al.Pituitary tumortransforming gene 1 as a proliferation marker lacking prognostic value in cutaneous squamous cell carcinoma ［J］.Exp Dermatol,2013,22（5）:318-322.

［17］ Lessard CJ,Li H,Adrianto I,et al.Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sj?gren′s syndrome ［J］.Nat Genet,2013,45（11）:1284-1292.

Pituitary tumor-transforming gene 1 and related skin diseases

Li Weiran,Fan Xing,Yang Sen.Institute of Dermatology,Anhui Medical University,Hefei 230032,China

With the extensive application of genome-wide association study （GWAS） and other technologies,susceptibility genes of many complex skin diseases have been gradually discovered,which have facilitated the interpretation of pathogenesis of these diseases.Pituitary tumor-transforming gene 1 （PTTG1） is a common protooncogene,and plays an important role in the occurrence and development of many kinds of cancer.PTTG1 is also named securin gene,codes for cyclin,and takes part in the regulation of sister chromatid separation in cell division cycle and transition from metaphase to anaphase in cell cycle.Moreover,the overexpression of PTTG1 can enhance the proliferation of epithelial cells and interfere with cell differentiation,and then result in the occurrence of psoriasis,squamous cell carcinoma and other diseases.Further more,PTTG1 participates in the occurrence of systemic lupus erythematosus through regulation of the interferon signaling pathway.

Skin diseases;Psoriasis;Lupus erythematosus,systemic;Neoplasms,squamous cell;Genes,PTTG1

Yang Sen,Email:yangsen@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.016

國家自然科學(xué)基金（81273301）

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

楊森，Email:yangsen@medmail.com.cn

本文主要縮寫：GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)分析，SCC：鱗狀細(xì)胞癌，PTTG1：垂體腫瘤轉(zhuǎn)換基因1，CDK1：細(xì)胞周期依賴性激酶，PV：尋常性銀屑病，IFN：干擾素，EGF：表皮生長因子，TNF-α：腫瘤壞死因子α，SNP：單核苷酸多態(tài)性

2014-05-20）