宋昊 徐秀蓮

靜脈注射免疫球蛋白治療某些皮膚病的進展

宋昊 徐秀蓮

最初靜脈注射免疫球蛋白批準用于原發(fā)性免疫缺陷病的抗體替代治療，隨著對其作用機制的進一步認識，靜脈注射免疫球蛋白用于治療大皰性皮膚病、結締組織病、重癥藥疹、川崎病等疾病，證實療效好，提高了患者生存率；其相對安全性高，耐受性好，但也有一些不良反應。目前最大的缺陷是缺乏大樣本的隨機對照試驗。

皮膚疾??；免疫球蛋白類；注射；治療應用

免疫球蛋白是從人體血漿中分離出的血液制品，其中包含免疫球蛋白IgG以及少量IgM、IgA。20世紀70年代問世后，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）首先用于治療原發(fā)性免疫缺陷病，其后在自身免疫病、器官移植中作為免疫調節(jié)劑的作用日漸明顯。近年來，隨著對IVIG作用機制及臨床應用的不斷完善，在皮膚科一些疾病的治療中發(fā)揮重要的作用［1］。

1 免疫球蛋白（Ig）的作用機制

1.1 Fc受體結合介導的效應：Ig通過IgG Fc片段與巨噬細胞上Fcγ受體結合發(fā)揮抗炎效應。IVIG作用依賴Fc潛在的機制是通過使Fc受體飽和，以抑制內源性IgG自身抗體與Fc受體的結合，促進其清除，從而降低致病性抗體的水平［2］。Ig可以通過與高親和力的FcγⅠ受體以及低親和力的Fcγ受體Ⅱ、Ⅲ結合使網狀內皮系統(tǒng)的致敏細胞不能發(fā)揮吞噬作用及抗體依賴的細胞毒作用［1］。

1.2 抑制補體介導的組織損傷：Ig可以通過吸引C3a、C5a，與活化的補體成分C3b、C4b結合，促進C3b轉化為非活性形式iC3b，清除活性補體成分，抑制補體與抗原抗體復合物的結合及活化，阻止補體攻擊細胞靶點、抑制膜攻復合物的合成，從而抑制補體介導的組織損傷［3］。

1.3 阻斷Fas/FasL復合物的形成：Ig通過終止Fas與FasL的相互作用，阻斷Fas/FasL復合物的信號傳導，維持角質形成細胞的穩(wěn)定。在皮膚病的治療中，阻斷Fas/FasL復合物的形成被認為是IVIG發(fā)揮效應的最主要作用機制，Ig通過這種途徑終止角質形成細胞凋亡的異常循環(huán)［4］。

1.4 通過抗獨特型反應形成免疫復合物調節(jié)免疫：抗獨特型是指針對抗體分子可變區(qū)上的特異抗原表位（稱為獨特型）的抗體。Ig包含某些疾病相關自身抗體的抗獨特型，如，抗Ⅷ因子抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗DNA抗體、抗內因子抗體、抗外周神經節(jié)苷脂抗體、抗血小板gpⅡb/Ⅲa抗體、抗乙酰膽堿受體抗體、抗內皮細胞抗體及抗磷脂抗體等。這些抗獨特型發(fā)揮類似天然抗體的中和作用，與自身抗體的可變區(qū)結合，形成免疫復合物，中和致病性自身抗體［5］。

1.5 免疫細胞功能的下調：通過與T、B細胞及單核細胞膜上的細胞因子分泌調節(jié)相關的共刺激分子作用，抑制自體反應或異常反應的單核巨噬細胞、T淋巴細胞的活化及增殖，控制自身反應性及產生自身耐受。Ig通過與B細胞抗原受體的抗獨特型結合調節(jié)自身反應性的B細胞克隆。通過調節(jié)細胞因子及細胞因子拮抗物的表達，對T細胞發(fā)揮調節(jié)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，IVIG誘導調節(jié)性T細胞，抑制Th17細胞的增殖分化，下調白細胞介素（IL）17，抑制抗原介導的 T 細胞活化［6］。

1.6 調節(jié)樹突細胞活性：Ig可能與樹突細胞直接作用降低自身免疫性，或通過分泌抗炎癥細胞因子，如IL-10、IL-1Ra等，下調巨噬細胞反應，或通過中間細胞，如天然殺傷細胞、免疫調節(jié)性NKT細胞等，誘導T細胞或腫瘤細胞等靶細胞的凋亡，間接發(fā)揮免疫抑制作用［7］。

2 IVIG治療某些皮膚病

2.1 自身免疫性水皰及大皰性疾病：IVIG的應用指征包括，病情中重度并伴有以下任何一種情況：①有糖皮質激素及免疫抑制劑應用禁忌；②對糖皮質激素及免疫抑制劑不反應；③治療時發(fā)生嚴重的不良反應。傳統(tǒng)治療失敗是指不斷有新發(fā)水皰形成，原有皮損擴大，或應用中等劑量糖皮質激素（潑尼松1.5 mg·kg-1·d-1）3 周以上未治愈［1］。IVIG 尤其對尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、黏膜類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥療效更好。IVIG多在有或無免疫抑制劑應用的情況下與系統(tǒng)應用糖皮質激素聯(lián)合，1個治療周期的劑量為2 g/kg，分3～5 d連續(xù)給藥，1個月用1次為1個治療周期，可以有效地控制病情獲使致病性自身抗體滴度下降，疾病嚴重時，建議治療周期緩慢延長，可根據病情，適當給予多個治療周期。

2.1.1 天皰瘡：有研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合IVIG治療（起初利妥昔單抗375 mg/m2體表面積，每3周1次；隨后利妥昔單抗375 mg/m2體表面積，每月1次，聯(lián)合IVIG 2 g/kg，4周應用1次）能使患者皮損迅速消退，獲得較長時間的臨床緩解，并能在應用利妥昔單抗期間2個月內糖皮質激素及免疫抑制劑快速減量［8］。一項對治療抵抗的天皰瘡患者20例回顧性研究表明，在潑尼松（5～ 120 mg/d）基礎上，IVIG（每天 400 mg/kg，連用 5 d，2周應用 1次，連續(xù) 3～4個治療周期）聯(lián)合細胞毒藥物如，環(huán)磷酰胺50～200 mg/d，或硫唑嘌呤150～200 mg/d比單用細胞毒藥物使血漿中細胞間抗體的水平下降更快，在IVIG治療結束1周及1個月后細胞間抗體水平分別下降77%和90%［9］。盡管IVIG能增加IgG的清除，但無法長期抑制自身抗體的產生，因此，建議IVIG應4周用1次，聯(lián)合口服糖皮質激素或其他免疫抑制劑。一般IVIG應用3～6個月評估療效。如果治療反應好，用藥間隔可逐漸延長至6周。如果6個治療周期后臨床無反應，則不建議繼續(xù)使用。

2.1.2 大皰性類天皰瘡：IVIG與免疫抑制劑聯(lián)用抗體水平下降更快，明確診斷后及時應用IVIG有利于疾病的有效控制［10］。有學者認為，IVIG與影響抗體合成的藥物，如免疫抑制劑聯(lián)合能減少IVIG需要量，提高IVIG的療效。此外，IVIG每個治療周期1.5～1.6 g/kg，應用1～2個治療周期，治療嬰幼兒大皰性類天皰瘡，可使病情得到明顯改善［11］。

2.1.3 黏膜類天皰瘡：一項回顧性試驗表明，IVIG每個治療周期2 g/kg，連續(xù)3 d給藥，用藥間隔逐漸延長，分別為 4、6、8、10、12、14、16 周，聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2體表面積，每周1次，連續(xù)8個周后減為每月1次，連續(xù)4個月，能有效阻止頑固性黏膜類天皰瘡患者的病情進展，預防眼炎復發(fā)及結膜瘢痕形成，預防失明，并有利于2個月內停用其他治療［12］。因此，累及眼睛的黏膜類天皰瘡患者可作為IVIG治療的一項指征。

2.1.4 妊娠類天皰瘡：妊娠類天皰瘡多通過給予抗組胺藥、外用及口服糖皮質激素控制癥狀。哺乳有潛在的保護效應，可促進母親水皰的消退。分娩前部分患者對糖皮質激素治療抵抗，使治療遇到挑戰(zhàn)。IVIG治療1例妊娠類天皰瘡患者40 g/d，3 d連續(xù)給藥，1個月應用1個治療周期，分娩前后共應用5個治療周期，證實安全有效，并有利于糖皮質激素減量［13］。

2.1.5 獲得性大皰性表皮松解癥：IVIG治療難治性獲得性大皰性表皮松解癥的治療，單用或與免疫抑制劑或抗炎藥物聯(lián)用可獲得臨床改善［14］。一項10例獲得性大皰性表皮松解癥患者的臨床回顧性分析表明，IVIG每個治療周期2 g/kg，分3 d連續(xù)給藥，1個月應用1個治療周期，病情好轉后用藥間隔緩慢增加，最長達16周，5～9個月內逐漸停用其他藥物，IVIG平均用藥38.8個月，可使獲得性大皰性表皮松解癥患者產生長期臨床緩解。也可用于維持治療，預防復發(fā)［15］。

2.1.6 線狀IgA大皰性皮?。河袌蟮溃琁VIG聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療有效。1例兒童線狀IgA大皰性皮病因不良反應不能繼續(xù)氨苯砜治療，用IVIG總量2 g/kg，分5 d連續(xù)給藥，2周應用1個治療周期，1個月后減量為1個月1個治療周期，共用藥6個治療周期，獲得臨床及免疫學治愈，停藥后2年未復發(fā)［16］。

2.2 重癥藥疹［Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）］：IVIG治療SJS及TEN患者可控制皮損進展，加快皮膚愈合，挽救患者的生命。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院對82例1994—2009年收治住院的SJS或TEN患者的回顧性研究表明，早期應用大劑量糖皮質激素（1 ～ 2 mg·kg-1·d-1） 對控制病情進展有明顯療效，糖皮質激素聯(lián)合IVIG比單用糖皮質激素表現(xiàn)出更好的療效［17］。有學者建議重癥藥疹的患者一經確診，在重癥監(jiān)護的基礎上盡早應用IVIG，總量3 g/kg，分3～5 d連續(xù)給藥，應用1個治療周期，是安全、有效并可耐受的。表皮再生是評價療效的最佳臨床指標。然而，一項對64例患者的回顧性分析表明，SJS/TEN或TEN患者應用IVIG治療以及不同IVIG劑量（≥3 g/kg或＜3 g/kg）對患者的死亡率及生存率未見明顯改善［18］。

2.3 川崎?。喊l(fā)病10～12 h內早期單量應用IVIG 2 g/kg，能明顯降低冠狀動脈瘤的發(fā)病率，終止發(fā)熱，迅速緩解臨床癥狀。1998—2007年臨床試驗證實，274例川崎病患者單次應用中等劑量的IVIG（1 g/kg）治療的有效率可高達80%，與大劑量IVIG應用相比擁有更高的性價比［19］。10%～20%的兒童在首次IVIG后會出現(xiàn)持續(xù)性或再發(fā)性發(fā)熱。建議對IVIG治療36 h后仍然發(fā)熱并伴有高C反應蛋白、NT-proBNP及中性粒細胞數(shù)的患者進行重復治療［20］。

2.4 皮肌炎：IVIG通常聯(lián)合糖皮質激素及免疫抑制劑治療。IVIG常用于單獨應用糖皮質激素1個月病情無改善、糖皮質激素減量的過程中病情反復、應用糖皮質激素出現(xiàn)嚴重不良反應的患者。臨床皮疹消退及肌力恢復是評估療效的重要指標?？偨Y1985—2011年308例成人皮肌炎及多肌炎相關的隨機對照研究顯示，難治性、激素依賴及嚴重性皮肌炎患者應用IVIG每個治療周期2 g/kg，分2～5 d連續(xù)給藥，1個月應用1個治療周期，連續(xù)3～6個月，聯(lián)合系統(tǒng)應用糖皮質激素能改善皮損、肌力及激酶水平，并有利于減少糖皮質激素維持劑量。尤其是對糖皮質激素治療抵抗或依賴、病情進展迅速、病情嚴重的皮肌炎及多肌炎患者，以及合并間質性肺疾病、食管癥狀或腫瘤的患者，IVIG是個較好的選擇［21］。

2.5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：IVIG常用于糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果欠佳或出現(xiàn)嚴重不良應的SLE患者。建議用IVIG總量2 g/kg，分2～5 d連續(xù)給藥，4周應用1個治療周期，根據療效用藥間隔可逐漸延長，應用6個月。根據臨床表現(xiàn)、原發(fā)器官累及（如檢測尿蛋白等）、特異性自身抗體水平（如抗dsDNA抗體等）判斷療效。日本一項對52例SLE患者的回顧性研究表明，IVIG每個治療周期2 g/kg聯(lián)合治療能安全有效改善SLE的臨床癥狀，包括血液系統(tǒng)異常、神經系統(tǒng)、心臟、腎臟受累等。IVIG對單純進展期皮膚狼瘡患者不作為首選治療，對伴有神經、血液、心臟、腎臟等系統(tǒng)受累癥狀、但無法給予傳統(tǒng)治療或有活動性疾病如伴感染的患者，IVIG可作為首選［22］。

2.6 硬皮病和其他皮膚?。篒VIG每個治療周期2 g/kg，1個月應用1次，連用3～6個月，能降低患者的癥狀。因此，對傳統(tǒng)治療不反應的硬皮病患者，每月IVIG 2 g/kg將是一個充滿希望的選擇。有報道，IVIG成功治療壞疽性膿皮病、特應性皮炎、硬化性黏液水腫、慢性蕁麻疹、日光性蕁麻疹、蕁麻疹性血管炎、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關的系統(tǒng)性血管炎、結節(jié)性多動脈炎等皮膚病。其中IVIG用于兒童特應性皮炎，總量0.3～2 g/kg，1個月1次，單用或聯(lián)合免疫抑制劑，平均應用24個月，能明顯改善臨床癥狀及降低血IgE水平。每月IVIG 2 g/kg聯(lián)合治療成功應用于對傳統(tǒng)治療不反應或者由于嚴重不良反應不能接受傳統(tǒng)治療的壞疽性膿皮病患者，尤其對于具有感染風險的患者IVIG是個很好的選擇。對慢性蕁麻疹或慢性自身免疫性蕁麻疹，IVIG 0.15～2 g/kg，分1～5 d連續(xù)給藥，1個月1次，有利于改善臨床癥狀、減少合并用藥、獲得完全緩解。IVIG應用于血管炎，有報道，IVIG每月1～2 g/kg，聯(lián)合免疫抑制劑成功治療白細胞碎裂性血管炎。IVIG每月1～2 g/kg，應用6個月治療復發(fā)性ANCA相關血管炎，半數(shù)以上患者獲得完全緩解，但停用后易出現(xiàn)疾病復發(fā)，因此建議傳統(tǒng)治療或者IVIG長期維持［23］。IVIG為這些慢性難治性皮膚病患者提供了新的治療方法，提高了患者的生活質量。

3 IVIG的不良反應

IVIG是一種相對安全性較高、耐受性較好的治療方法。常見不良反應如下。

3.1 一般不良反應：包括發(fā)熱、乏力、厭食、流感樣癥狀、蕁麻疹、白細胞減低等，反應輕微時短時間內自行緩解，可予減慢輸液速度、應用糖皮質激素、抗組胺藥，如出現(xiàn)心率加快、血壓下降、胸悶憋氣、腹痛、惡心、嘔吐、意識障礙、休克等嚴重反應時需停藥并進行相應的急救處理。

3.2 無菌性腦膜炎：多發(fā)生在首次應用IVIG的24～72 h內，多見于有偏頭痛病史的患者，癥狀自限。多飲水及口服抗組胺藥可改善。對發(fā)生無菌性腦膜炎傾向的患者給予抗頭痛治療能減少該不良反應。

3.3 急性腎衰竭：多發(fā)生于應用IVIG后近段腎小管功能不全所致，多數(shù)可逆，在治療結束后數(shù)天或數(shù)周腎功能可恢復正常，少數(shù)發(fā)展為少尿、無尿，需要血液透析治療。發(fā)生腎功能不全的危險因素包括男性，年齡＞65歲，既往腎臟疾病史，伴糖尿病，高血壓，低血容量以及肥胖。對有危險因素的患者，給予低IVIG濃度，低滲透負荷，低輸注速度，檢測腎功能。

3.4 血栓事件：包括中風、深靜脈血栓、視網膜中央靜脈血栓形成、心肌梗死等。發(fā)生率低，危險因素包括既往血栓事件病史，伴慢性高血壓，糖尿病，冠狀動脈疾病，血液黏度高等［24］。

4 結語

IVIG已較廣泛治療自身免疫性水皰及大皰性疾病、重癥藥疹等嚴重皮膚病，提高了患者的生存率。近年，嘗試IVIG治療多種對傳統(tǒng)治療反應差的慢性皮膚病，改善了患者的生活質量。IVIG雖然成本較高，但已日漸被認可。迫切需要更多的藥物經濟學研究及大樣本的隨機對照研究，使其在皮膚科得到更廣泛的應用。

［1］ Smith SD,Dennington PM,Cooper A.The use of intravenous immunoglobulin for treatment of dermatological conditions in Australia:a review［J］.Australas J Dermatol,2010,51（4）:227-237.

［2］ Kuo TT,Aveson VG.Neonatal Fc receptor and IgG-based therapeutics［J］.MAbs,2011,3（5）:422-430.

［3］ Chen G,Chen S,Chen X.Role of complement and perspectives for intervention in transplantation［J］.Immunobiology,2013,218（5）:817-827.

［4］ Spurlock NK,Prittie JE.A review of current indications,adverse effects,and administration recommendations forintravenous immunoglobulin［J］.J Vet Emerg Crit Care （San Antonio）,2011,21（5）:471-483.

［5］ Fernández-Cruz E,Alecsandru D,Sánchez Ramón S.Mechanisms of action of immune globulin［J］.Clin Exp Immunol,2009,157（Suppl 1）:1-2.

［6］ Maddur MS,Vani J,Hegde P,et al.Inhibition of differentiation,amplification,and function of human TH17 cells by intravenous immunoglobulin［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127（3）:823-830.

［7］ Crow AR,Brinc D,Lazarus AH.New insight into the mechanism of action of IVIg:the role of dendritic cells ［J］.J Thromb Haemost,2009,7（Suppl 1）:245-248.

［8］ Czernik A,ToosiS,Bystryn JC,etal.Intravenous immunoglobulin in the treatmentofautoimmune bullous dermatoses:an update［J］.Autoimmunity,2012,45（1）:111-118.

［9］ Lolis M,Toosi S,Czernik A,et al.Effect of intravenous immunoglobulin with or without cytotoxic drugs on pemphigus intercellular antibodies ［J］.J Am Acad Dermatol,2011,64（3）:484-489.

［10］ Gaitanis G,Alexis I,Pelidou SH,et al.High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of adult patients with bullous pemphigoid［J］.Eur J Dermatol,2012,22（3）:363-369.

［11］ Sugawara N,Nagai Y,Matsushima Y,et al.Infantile bullous pemphigoid treated with intravenous immunoglobulin therapy［J］.J Am Acad Dermatol,2007,57（6）:1084-1089.

［12］ Foster CS,Chang PY,Ahmed AR.Combination of rituximab and intravenous immunoglobulin for recalcitrant ocular cicatricial pemphigoid:a preliminary repor ［J］.Ophthalmology,2010,117（5）:861-869.

［13］ Doiron P,Pratt M.Antepartum intravenous immunoglobulin therapy in refractory pemphigoid gestationis:case report and literature review［J］.J Cutan Med Surg,2010,14（4）:189-192.

［14］ Mosqueira CB,Furlani Lde A,Xavier AF,et al.Intravenous immunoglobulin for treatmentofsevere acquired bullous epidermolysis refractory to conventionalimmunosuppressive therapy［J］.An Bras Dermatol,2010,85（4）:521-524.

［15］ Ahmed AR,Gürcan HM.Treatment of epidermolysis bullosa acquisita with intravenous immunoglobulin in patients nonresponsive to conventional therapy:clinical outcome and posttreatmentlong-term follow-up ［J］.JEurAcad Dermatol Venereol,2012,26（9）:1074-1083.

［16］ Nanda A,Khawaja F,Nanda M,et al.Linear immunoglobulin a bullous disease of childhood responsive to intravenous immunoglobulin monotherapy ［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（4）:529-532.

［17］ Chen J,Wang B,Zeng Y,et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Chinese patients: a retrospective study of 82 cases［J］.Eur J Dermatol,2010,20（6）:743-747.

［18］ Lee HY,Lim YL,Thirumoorthy T,et al.The role of intravenous immunoglobulin in toxic epidermal necrolysis:a retrospective analysis of 64 patients managed in a specialized centre ［J］.Br J Dermatol,2013,169（6）:1304-1309.

［19］ Lee HY,Lim YL,Thirumoorthy T,et al.The role of intravenous immunoglobulin in toxic epidermal necrolysis:a retrospective analysis of 64 patients managed in a specialized centre ［J］.Br J Dermatol,2013,169（6）:1304-1309.

［20］ Kim HK,Oh J,Hong YM,et al.Parameters to guide retreatment after initial intravenous immunoglobulin therapy in kawasaki disease［J］.Korean Circ J,2011,41（7）:379-384.

［21］ Wang DX,Shu XM,Tian XL,et al.Intravenous immunoglobulin therapy in adult patients with polymyositis/dermatomyositis:a systematic literature review ［J］.Clin Rheumatol,2012,31（5）:801-806.

［22］ Camara I,Sciascia S,Simoes J,et al.Treatment with intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus:a series of 52 patients from a single centre ［J］.Clin Exp Rheumatol,2014,32（1）:41-47.

［23］ ?akmak SK, ?akmak Al,G?nülM,etal.Intravenous immunoglobulin therapy in dermatology:an update ［J］.Inflamm Allergy Drug Targets,2013,12（2）:132-146.

［24］ Prins C,Gelfand EW,French LE.Intravenous immunoglobulin:properties,mode of action and practical use in dermatology［J］.Acta Derm Venereol,2007,87（3）:206-218.

Intravenous immunoglobulin for the treatment of some dermatoses

Song Hao,Xu Xiulian.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College;Jiangsu Key Laboratory of Molecular Biology for Skin Diseases and STIs,Nanjing 210042,China

Intravenous immunoglobulin （IVIG） was initially approved as an alternative to antibodies in the treatment of primary immunodeficiency diseases.With further insights into its action mechanism,IVIG has been successfully applied to the treatment of bullous dermatoses,connective tissue diseases,severe drug eruptions,Kawasaki disease,etc.It has been proved that IVIG has good therapeutic effect and increases the survival of patients.Although IVIG is relatively safe and well tolerable,it has some adverse effects.Currently,lack of large-scale randomized controlled trials （RCTs） remains the biggest problem.

Skin diseases;Immunoglobulins;Injections;Therapeutic uses

Xu Xiulian,Email:xxlqjl@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.008

210042南京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所，江蘇省皮膚病與性病分子生物學重點實驗室

徐秀蓮，Email:xxlqjl@sina.com

2014-03-18）