粟倩雅 林彤

·綜述·

氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究進展

粟倩雅 林彤

黃褐斑是一種常見的獲得性色素增加性疾病，病因復雜，多種治療方法均可改善黃褐斑，但療效差及復發(fā)是臨床常見的難題。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，在臨床上廣泛用于治療各種出血性疾病，近年來許多研究證實其治療黃褐斑安全、有效。口服小劑量氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，可單獨用藥，或聯合其他口服、外用藥及激光治療。用藥時間的長短與療效相關，一般用藥1～2個月開始起效，治療時間越長，療效越好。靜脈用藥與口服藥療效無明顯差別，但起效更快。氨甲環(huán)酸外用治療黃褐斑與賦形劑無明顯差異，局部微針和顯微注射氨甲環(huán)酸有顯著療效，以前者療效更佳。

黃褐斑；氨甲環(huán)酸；綜合療法；外用藥；激光療法；微針；顯微注射

黃褐斑是一種常見的獲得性色素增加性疾病，表現為無自覺癥狀的淡褐色至深褐色色素增加斑片，通常對稱分布，無炎癥表現及鱗屑。病因較復雜，與遺傳、日光暴露、妊娠、口服避孕藥、甲狀腺異常、化妝品、藥物等相關［1］。組織學上同時具有表皮與真皮的變化，表皮黑素細胞的數目增多或正常，其體積較大、突觸較明顯，另外有真皮層日光性彈性纖維變性、血管數目增加、肥大細胞計數增加等。目前治療方法，包括口服維生素、外用脫色劑、化學剝脫及激光和光子治療等，治療有效，但各種治療方法均有不足［2］。治療無效及復發(fā)是臨床常見的難題。

1 治療黃褐斑的機制

氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，在臨床上廣泛用于治療各種出血性疾病，其通過阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結合點而發(fā)揮抗纖維蛋白溶解的作用，不會增加凝血酶原活性，對凝血參數無影響，可以通過口服、靜脈等方法給藥。1979年日本學者首先報道氨甲環(huán)酸有治療黃褐斑的作用。氨甲環(huán)酸是一種賴氨酸合成衍生物，其化學結構為對氨甲基環(huán)己烷羧酸，與酪氨酸的化學結構部分相似。研究認為，氨甲環(huán)酸可通過和酪氨酸競爭，干擾酪氨酸酶對酪氨酸代謝的催化作用，最終抑制黑素合成。氨甲環(huán)酸不能對酪氨酸酶產生直接作用，而是在有角質形成細胞的環(huán)境下，通過抑制可以對酪氨酸酶產生增強作用的sc-uPA，阻止纖溶酶原轉化為纖溶酶而干擾黑素細胞和角質形成細胞之間的聯系，減少黑素顆粒向角質形成細胞轉運［3］。近年有研究不斷探討氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機制［4-5］，已有大量研究證實了該藥治療黃褐斑的有效性和安全性。

有研究認為，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機制包括其對黃褐斑真皮病理變化的改變［6］。纖溶酶在新生血管形成中起重要作用，纖溶酶使細胞外基質結合態(tài)血管內皮生長因子轉變?yōu)樽杂蓱B(tài)從而發(fā)揮作用，以促進新生血管形成。氨甲環(huán)酸是纖溶酶抑制劑，因此可以抑制血管形成，減少紅斑及血管數量。肥大細胞被認為與日光性彈力纖維變性有關；反復紫外線照射可以增加肥大細胞數目及類胰蛋白酶，后者可能與黃褐斑出現的基底細胞液化變性有關；肥大細胞還可通過產生如血管內皮生長因子等各種細胞因子促進新生血管形成。氨甲環(huán)酸能減少肥大細胞數目及抑制肥大細胞活性，從而影響上述改變［7］。

2 氨甲環(huán)酸系統(tǒng)用藥治療黃褐斑

Wu等［8］給予74例患者口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天2次，連續(xù)6個月，10.8%最終痊愈（消退＞90%），54%明顯好轉（消退＞60%）。有5.4%的患者發(fā)生胃腸道反應，8.1%出現月經量減少，沒有出現皮疹、頭暈、脫發(fā)、嗜睡和性欲減退等不良反應。隨訪6個月，有9.5%的患者發(fā)生不同程度的黃褐斑復發(fā)。因此認為，口服氨甲環(huán)酸療效良好，但所需療程較長，不良反應輕微，使用較安全，復發(fā)率較低。Karn等［9］將260例黃褐斑患者分為兩組，試驗組同時給予常規(guī)去色素外用藥及口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天2次，對照組僅給予常規(guī)去色素外用藥，兩組均連續(xù)治療3個月。作者認為，試驗組療效較對照組更顯著、更持久。

為研究不同途徑使用氨甲環(huán)酸的療效，錢曉鶯等［10］納入了90例黃褐斑患者，A組靜脈滴注氨甲環(huán)酸750 mg，每周2次；B組口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天2次，兩組均同時外用3%氨甲環(huán)酸注射液。療效隨時間逐漸提高，9個月時分別達到64.4%和62.2%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。但靜脈組（平均起效時間21.2 d）起效快于口服組（平均起效時間52.6 d）。作者將該結果與國內其他研究相比，有效率更高，認為與聯合外用藥有關。

Na等［11］觀察黃褐斑女性患者口服（氨甲環(huán)酸125 mg，每天3次）及外用（2%氨甲環(huán)酸）復合氨甲環(huán)酸制劑的療效，在第4周和第8周分別評價療效。結果22例患者完成了研究，沒有發(fā)生嚴重不良反應。皮損的黑素指數改善有統(tǒng)計學意義，紅斑指數也有改善，但無統(tǒng)計學意義。有趣的是，皮損處有改善，皮損周圍卻出現了上述兩種指標的惡化，目前尚不清楚是何種機制。有作者給患者進行了組織學檢查，發(fā)現表皮色素數目、血管數量及肥大細胞計數有減少［12］。

3 系統(tǒng)用氨甲環(huán)酸聯合激光治療黃褐斑

目前有數種激光可以治療黃褐斑，亦存在療效不佳及術后復發(fā)等難題，部分患者通過不同激光和光子聯合治療可以達到良好的療效。同時，人們也嘗試激光與藥物聯合應用以提高療效，氨甲環(huán)酸成為了一種新的選擇。

Shin等［13］將48例黃褐斑患者分為兩組，試驗組接受激光治療并在8周內口服氨甲環(huán)酸，對照組僅用大光斑低能量Nd:YAG 1 064 nm激光治療。最終兩組均取得了良好療效，治療前后差異有統(tǒng)計學意義。試驗組療效優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。有2例試驗組患者分別發(fā)生了胃部不適和惡心，其他患者耐受良好。因此認為，大光斑低能量1 064 nm激光治療黃褐斑療效明顯，聯用口服氨甲環(huán)酸療效更佳。

Cho等［14］回顧性分析了51例黃褐斑患者，所有患者均首先進行1次強脈沖光治療，隨后2～3周開始進行3～4次大光斑低能量Nd:YAG1 064 nm激光治療，每次間隔1～2周，試驗組同時口服氨甲環(huán)酸。兩組間基線具有可比性，差異有統(tǒng)計學意義，且沒有出現明顯的不良反應。因此認為氨甲環(huán)酸可以提高激光治療的療效。為研究氨甲環(huán)酸能否影響激光治療術后炎癥后色素沉著，Kato等［15］將30余例Q開關紅寶石激光術后患者分為兩組，一組在術后4周內口服氨甲環(huán)酸750 mg/d，另一組為對照組。4周后發(fā)現兩組間炎癥后色素沉著發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。作者認為可能與術后用藥時間短有關。

從上述研究可以推測，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑口服小劑量即可有效，可以單獨用藥，或與其他口服、外用藥以及激光聯用。用藥時間的長短與療效有明顯差異，一般用藥后1～2個月開始起效，治療時間越長，療效越好。氨甲環(huán)酸的安全性較好，常見的不良反應主要是胃腸道反應，如惡心、嘔吐和腹瀉以及月經量減少；其用于出血性疾病劑量是3～4.5 g/d，曾有嚴重不良反應如血管栓塞、肺栓塞、心肌梗死的報道［16］。目前已有的研究中，治療黃褐斑的劑量通常為500～750 mg/d，只有出血性疾病的1/9至1/3，結果均顯示耐受性良好，尚未見嚴重不良反應的報道。

4 局部外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

Kanechorn Na Ayuthaya 等［17］在亞洲黃褐斑患者中進行了對照、隨機、雙盲的前瞻性試驗，一共納入23例黃褐斑女性患者，均表現為雙側的表皮型黃褐斑，其中一側外用5%氨甲環(huán)酸，另一側外用賦形劑，12周后評價療效。最終5%氨甲環(huán)酸組和賦形劑組均獲得了臨床改善，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。不良反應方面，外用5%氨甲環(huán)酸，部分患者發(fā)生了紅斑。因此，提示外用氨甲環(huán)酸對改善皮損可能與賦形劑相似，并沒有起到治療作用。但國內此前有報道認為，同時予系統(tǒng)及外用氨甲環(huán)酸，效果會優(yōu)于單獨系統(tǒng)用藥［8］，但目前缺乏更為有說服力的對照試驗及機制研究來支持該結果。

5 微針和顯微注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

Lee等［18］納入了100例黃褐斑女性患者，經局部麻醉后，通過顯微注射（microinjection）氨甲環(huán)酸，單位厘米用量0.05 ml（4 mg/ml），每周注射1次，共12周。結果85例患者完成了治療，9.4%患者獲得明顯改善（減輕51%～75%），76.5%患者獲得一般程度改善（減輕26%～50%），14.1%患者獲得輕微改善（減輕0～25%）。且患者耐受性均良好。因此，作者認為，局部皮損內注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑是一種有潛力的方法。

Budamakuntla等［19］將 60例黃褐斑患者分為兩組，每組30例，分別用微針（microneedling）和顯微注射局部皮損內注射，微針組予0.5～1 ml（4 mg/ml）注射于皮損處；顯微注射組予單位厘米用量0.05 ml（4 mg/ml），每月注射1次，共3個月，隨訪3個月。隨訪結束時，微針組和顯微注射組MASI評分分別提高了44.41%和35.72%，改善達50%以上的分別為41.38%和26.09%。主要不良反應是瘙癢、灼熱及紅斑，發(fā)生率分別為6.7%、5%及13.3%。微針和顯微注射氨甲環(huán)酸均療效顯著，以前者療效更佳，不良反應均輕微。

6 結語

氨甲環(huán)酸治療黃褐斑已有30多年歷史，長時間小劑量口服療效確切，患者依從性較好，推薦使用劑量250 mg，每天2次或3次，用藥1～2個月起效，建議連續(xù)使用6個月以上。局部采用微針和顯微注射氨甲環(huán)酸也可能成為新的、有潛力的方法。目前尚沒有比較不同劑量對療效與復發(fā)率差異的研究，也缺乏長時間隨訪后復發(fā)率的報道。

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Tranexamic acid for the treatment of chloasma

Su Qianya,Lin Tong.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Chloasma is a common acquired disorder of hyperpigmentation with complex etiology.Although there are many different therapies for chloasma,poor response and recurrence remain common clinical problems.Tranexamic acid,a kind of antifibrinolytic agent,is widely used to treat various kinds of hemorrhagic diseases.Many recent studies have proved it to be effective and safe in the treatment of chloasma.Small doses of oral tranexamic acid,alone or in combination with other oral medicines,externally applied drugs and lasers,can be used to treat chloasma.The therapeutic effect of tranexamic acid is related to the duration of medication treatment.The onset of action of tranexamic acid often takes 1 to 2 months,and the longer the treatment course,the better the outcome.Intravenous tranexamic acid does not differ from oral tranexamic acid in therapeutic effect,but the former shows a more rapid onset of action than the latter.There is no significant difference in efficacy for chloasma between topical tranexamic acid and vehicles,while microneedle injection of tranexamic acid exerts better efficacy than microinjection of it.

Chloasma;Tranexamic acid;Combined modality therapy;External application drugs;Laser therapy；Microneedling;Microinjection

Lin Tong,Email:ddlin@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.006

江蘇省自然科學基金（BK2012507）

210042南京，中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院皮膚病研究所

林彤，Email:ddlin@hotmail.com

2014-06-26）