李丹丹，陸 明

甲狀腺相關性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種與多種甲狀腺疾病相關，由多種因素造成的器官特異性自身免疫性眼眶疾病。TAO 可引起眼瞼退縮、結膜充血水腫、眼球突出、眼眶疼痛及眼球運動障礙等改變，嚴重時還會導致暴露性角膜炎、復視及壓迫性視神經(jīng)病變，后者可引起失明。約20%～25%的Graves 病患者在診斷時有明顯的TAO。國內(nèi)外成人組眼眶疾病中，TAO 均為第一位［1］。目前其發(fā)病機制尚不十分清楚，臨床上處理TAO 很困難，因而備受關注。本研究對2011年2月－2014年11月期間在我院內(nèi)分泌科住院及隨后門診就診隨訪的23 例活動期TAO 患者進行甲基強的松龍脈沖治療，現(xiàn)回顧性評價該治療方案臨床療效，并將結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年2月－2014年11月在我院內(nèi)分泌科經(jīng)檢測甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、甲狀腺彩色超聲以及眼部檢查、眼眶CT，排除眼部其他疾病后確診，并采用臨床活動性評分(CAS 評分)以及美國甲狀腺協(xié)會Graves 眼病的分級(NOSPECS)確定為活動期中重度TAO 患者23 例，其中，男10 例，女13 例，年齡30～46 歲，平均年齡(36 ±5.2)歲;病程1～8 個月，平均病程為(3.2 ±1.4)個月;單眼突眼7例，余均為雙眼突眼。所有患者就診時甲狀腺功能檢查提示:甲狀腺功能亢進患者16 例，甲狀腺功能正?；颊? 例(服用抗甲狀腺藥物維持甲狀腺功能正常，藥物劑量穩(wěn)定均達2 個月以上);TAO 均未給予其他方法治療;均無糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證(糖尿病、高血壓病、消化性潰瘍、慢性活動性肝炎、青光眼、精神病、骨質(zhì)疏松癥、嚴重感染以及肝腎功能不全等)。

1.2 病情評估方法 NOSPECS 分級標準如下:0 級，缺乏體征和癥狀;Ⅰ級，僅有體征而無自覺癥狀(上瞼退縮、凝視、眼瞼退落);Ⅱ級，軟組織侵犯;Ⅲ級，眼球突出度≥3mm;Ⅳ級，累及眼外肌;Ⅴ級，累及角膜;Ⅵ級，視力損傷。所有入選患者的NOSPECS 分級均在Ⅲ級以上。CAS 標準:(1)自發(fā)性眼球后疼痛;(2)眼球活動時疼痛;(3)眼瞼充血;(4)結膜活動性充血;(5)球結膜水腫;(6)淚阜水腫;(7)眼瞼水腫。上述每項臨床表現(xiàn)積1 分，所有入選患者的CAS 評分均≥3 分。

1.3 脈沖治療方案 所有入選患者繼續(xù)口服抗甲狀腺藥物的同時，均采用前6 周5%葡萄糖注射液500 mL +甲基強的松龍500 mg 靜脈滴注，每周1 次;后6 周改為5%葡萄糖注射液500 mL+甲基強的松龍250 mg 靜脈滴注，每周1 次，共計12 周，甲基強的松龍總劑量4.5 g?；颊咧形鼰熣呓錈煟笈宕髂R，局部使用紅霉素眼藥膏或人工淚液保護眼睛。常規(guī)給予保護胃黏膜以及補充鉀、鈣治療。對癥處理血壓升高、血糖升高、眼壓升高以及失眠等。在治療過程中患者需每周復診1 次，每次復診均檢測血常規(guī)、肝功能、眼球突出度、各種眼征情況、眼球運動情況并計算CAS 評分和NOSPECS 分級，每4 周復查甲狀腺功能1 次。

1.4 療效標準(1)顯效:軟組織受累明顯改善，眼病減輕，NOSPECS 分級數(shù)下降2 級及以上或CAS 評分分數(shù)下降2 分及以上。(2)有效:癥狀改善但未達到顯效標準，NOSPECS 分級數(shù)下降1 級及以上或CAS 評分分數(shù)下降1 分及以上。(3)無效:NOSPECS 分級及CAS 評分無明顯變化。(4)惡化:NOSPECS 分級數(shù)升高1 級及以上或CAS 評分分數(shù)升高1 分及以上。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0 統(tǒng)計學軟件。計量資料均以±s 表示，比較治療前后CAS 評分值與NOSPECS 分級數(shù)，采用成組設計的兩樣本t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后療效比較 所有入選的活動期TAO 患者治療前NOSPECS 分級均數(shù)4.4 ±1.2 級、CAS 評分均數(shù)4.3 ±0.9 分，治療12 周結束后，患者的NOSPECS 分級均數(shù)2.9 ±1.6 級、CAS 評分均數(shù)2.2 ±1.1 分，與治療前比較，治療后NOSPECS 分級與CAS 評分均顯著下降，且有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療結束后，23 例患者中顯效10 例、有效9 例、無效4 例及惡化0 例，總有效率82.6%(19/23)。

2.2 不良反應 在治療過程中，出現(xiàn)體重增加超過2 kg 4例、血壓升高3 例、低血鉀3 例、失眠2 例、血糖升高2 例、眼壓升高1 例，經(jīng)相應處理后可緩解。無1 例患者發(fā)生消化道出血、骨折、全身感染等嚴重不良反應。

3 討論

TAO 是甲狀腺疾病最常見的甲狀腺外器官自身免疫性疾病，主要見于Graves 病和橋本甲狀腺炎患者［2-3］。其病因及發(fā)病機制目前尚未完全明確，但大多學者認為遺傳因素、免疫因素以及環(huán)境因素共同作用產(chǎn)生，即T 淋巴細胞亞群比例失調(diào)，使得B 淋巴細胞增多，引起免疫球蛋白水平升高，淋巴因子分泌增多，成纖維細胞激活，因而產(chǎn)生過多的細胞外物質(zhì)和膠原纖維。

TAO 的自然病程常經(jīng)歷兩個階段:活動期與靜止期?；顒悠赥AO 病理表現(xiàn)主要以炎癥細胞浸潤和氨基葡聚糖的沉積為主;靜止期病理表現(xiàn)則主要為眼球后組織纖維化和和蛻變?yōu)橹?但對于每一個TAO 患者通?；顒悠谂c靜止期沒有明確界限。TAO 的治療方案應根據(jù)眼部病變的活動性以及眼部病變的嚴重程度而制定，正是由于病變不同時期免疫抑制治療或放射治療的療效就不同，因此判斷TAO 是否處于炎性活動期對指導選擇治療方案有著至關重要的作用。糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制藥物，可通過以下機制用于治療活動期中重度TAO:(1)免疫抑制作用。(2)非特異抗感染作用，干擾T/B淋巴細胞，減少炎癥局部中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞的聚集，抑制免疫活性細胞、細胞介質(zhì)釋放。(3)抑制成纖維細胞分泌氨基葡聚糖，抑制氨基葡聚糖合成，所以糖皮質(zhì)激素治療活動期中重度TAO，是目前公認、療效最為確切的治療方案［2-4］。糖皮質(zhì)激素治療活動期中重度TAO 有多種給藥途徑:口服、球后注射或結膜下注射以及靜脈治療。口服糖皮質(zhì)激素通常整個治療療程累及藥物劑量較大(起始劑量通常為潑尼松60～100 mg/d 或1 mg/d)，且維持時間較長，故常會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關副作用，停藥或減量后容易出現(xiàn)病情的反復。球后注射或結膜下注射用藥相對于其他兩種方法而言療效差并且風險大，一般不再推薦。目前，大多推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素，其中，臨床效果最佳的是大劑量甲基強的松龍脈沖療法。

本文針對23 例依據(jù)CAS 評分及NOSPECS 分級確定為活動期中重度TAO 患者，且入選患者病程短(平均病程為3.2 ±1.4 個月)，靜脈給予甲基強的松龍脈沖治療。經(jīng)對比多種甲基強的松龍脈沖治療方案的有效性和安全性，采用了Kahaly等提出的更簡單和更小劑量的甲基強的松龍脈沖治療方案，具體用法為前6 周5%葡萄糖注射液500 mL+甲基強的松龍500 mg 靜脈滴注，每周1 次;后6 周改為5%葡萄糖注射液500 mL+甲基強的松龍250 mg 靜脈滴注，每周1 次，共計12周，甲基強的松龍總劑量4.5 g，間歇期未予強的松口服［5-7］。治療12 周結束后，與治療前比較NOSPECS 分級數(shù)、CAS 評分值均顯著降低，且有統(tǒng)計學意義。19 例患者眼癥得到相當程度的改善，總體有效率為82.6%(19/23)。治療過程中不良反應輕微，無1 例患者發(fā)生消化道出血、骨折、全身感染等嚴重不良反應。由此說明采用此方法治療活動期甲狀腺相關性眼病具有簡單、經(jīng)濟、安全、有效的特點。

TAO 是一種自限性自身免疫性疾病，活動性中重度TAO會損傷患者的視力和改變患者的容貌，2008年歐洲甲狀腺組織(EUGOGO)就推薦大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注應作為活動期中重度TAO 的一線治療［8］，但這種治療措施還是存在一些不足，雖然不良事件發(fā)生率低，但一旦出現(xiàn)通常后果較為嚴重，如嚴重急性肝損傷、心律失常以及股骨頭壞死等，因此干擾了臨床上廣泛應用。為減少或避免不良反應的發(fā)生，在治療前須評估患者的肝功能、病毒指標、自身抗體等。近年來，采用甲基強的松龍靜脈脈沖治療方案，并通過減少激素的用量，降低不良反應的發(fā)生，這已成為TAO 治療的新舉措。該治療方案有著療效確切、起效迅速、不良反應少、患者耐受性好且不易復發(fā)的優(yōu)點，尤其對病程短、病情較重的活動期TAO患者效果甚佳。所以，這一治療措施應值得臨床醫(yī)生的進一步關注，并通過更多更完善的臨床試驗來探索更佳的甲基強的松龍治療活動期中重度TAO 應用方案。

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