襄城縣人民醫(yī)院感染性疾病科(河南 襄城，461700)

在門診或病房，我們經(jīng)常遇到部分患者應用抗病毒藥后，其病毒載量非常穩(wěn)定地保持在監(jiān)測下線，但患者的肝功能時有小幅度波動，各種評估肝臟硬化的指標也提示病情在持續(xù)進展，有的甚至快速發(fā)展成肝硬化或失代償。為探索這類問題，筆者從收治過的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，按預先設計篩選方案，篩選出肝纖維化者92例，分為單純用藥和聯(lián)合用藥兩組，并進行對比分析，以探討聯(lián)合用藥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 筆者從2008年1月至2012年1月在我院門診或住院就診的CHB 患者中，篩選具有肝纖維化者92例，其診斷均符合2010年修訂的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》［1］和2000年的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［2］診治標準。92例分為單純用恩替卡韋治療的46例(單純用藥組):男24例，女22例;年齡32～60歲(平均46歲);病程3～25年(平均14年);和恩替卡韋聯(lián)合安絡化纖丸治療的46例(聯(lián)合用藥組):其中男25例，女21例;年齡35～65歲(平均50歲);病程4～26年(平均15歲)。92例均排除有重疊其他病毒感染(HCV、HIV)者，排除脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代償性肝硬化者。兩組患者在性別、年齡、病情、病程方面比較，差異無顯著性意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均口服恩替卡韋分散片(江西青峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.5mg/次，1次/d;聯(lián)合用藥組患者在此基礎(chǔ)上加服安絡化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，2次/d，6g/次。兩組患者均以12個月為基本療程。

1.3 觀察指標及方法 因本回顧性研究主要是觀察抗纖維化的療效，故主要觀察指標是無創(chuàng)的血清標學指標［3］。用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標，包括層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、四型膠原(IV-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)和瞬時彈性成像值(FibroscanLS 值)［4］、肝臟B 超。且治療前后和每月檢測一次肝功能(TBil、ALT、AST、A/G);觀察患者臨床癥狀(納差、乏力、腹脹、上腹不適或疼痛、尿黃、二便不爽等)變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝臟B 超檢測結(jié)果 見表1。

表1 兩組患者肝臟B 超檢測結(jié)果比較(，cm)

表1 兩組患者肝臟B 超檢測結(jié)果比較(，cm)

與本組治療前比較，* P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標檢測結(jié)果 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能比較()

表2 兩組患者治療前后肝功能比較()

與本組治療前比較，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后瞬時彈性超聲檢測結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者治療前后FibroscanLS 值比較()

表3 兩組患者治療前后FibroscanLS 值比較()

與對照組治療后比較，△P＜0.01

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標檢測結(jié)果 見表4。

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標比較(，μg/ml)

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標比較(，μg/ml)

與本組治療前比較，＊＊P＜0.01，* P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

3 討論

CHB 治療的總體目標是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長存活時間［5］。治療的主要措施包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療［6］，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，抗纖維化是目的，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒和抗纖維化治療［7］。已故的美國著名肝病專家Hans Popper 教授說過:“誰能阻止肝纖維化，誰就能治愈大多數(shù)肝病患者”［8］!肝纖維化是HBV 不斷在肝細胞內(nèi)復制，病毒產(chǎn)生的抗原刺激宿主的免疫系統(tǒng)，反復攻擊感染的肝細胞，使肝細胞受損、變性、壞死或凋亡，并同時啟動抗損傷修復機制所導致的?？箵p傷系統(tǒng)(如肝竇內(nèi)皮HSEC、星狀細胞HSC)一旦啟動激活，即使無病毒復制，也可通過自分泌或旁分泌途徑激活相關(guān)的炎癥因子并呈瀑布式擴展，使細胞外基質(zhì)(ECM)不斷的持續(xù)穩(wěn)定增加聚積，促進纖維間隔形成并向假小葉方向進展，這種損傷與抗損傷的纖維化修復模式，貫穿于慢性肝病的各個階段，是肝硬化形成的基本病理過程。

恩替卡韋是目前國內(nèi)公認的抗病毒作用最強、耐藥率最低、應答最快的新藥，抗病毒治療是抗纖維化的病因治療，但對已形成的纖維病變結(jié)構(gòu)作用有限。安絡化纖丸是由地黃、三七、水蛭、牛黃、僵蠶等組成的中成藥。有完整的資料表明，其通過健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅散結(jié)而發(fā)揮疏通肝血流、保肝護肝、消除肝內(nèi)瘀血、阻止肝纖維化形成、調(diào)節(jié)免疫等作用，故可用于治療慢性肝炎及早、中期肝硬化［9］。筆者認為安絡化纖丸抗纖維化的可能機制為:保護和修復受損的肝竇內(nèi)皮細胞HSEC，抑制其“去窗孔化”和ECM 沉積而形成的“基膜化、毛細血管化”;同時還有抑制肝星狀細胞(HSC)激活或活化的各個環(huán)節(jié)(自分泌和旁分泌);抑制纖維蛋白分泌，阻止ECM 的形成，從源頭上抑制ECM 產(chǎn)生;還可能具有抑制與肝纖維化形成有關(guān)的細胞因子TGF 的作用;又通過減少肝內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物的表達，進而增強基質(zhì)金屬蛋白、纖維溶解等酶的生物活性，達到降解已形成并沉積的ECM，從而使肝臟恢復原有的生理結(jié)構(gòu)及功能，實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)肝纖維化的可能。

臨床觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn):將有強效快速的抗病毒藥恩替卡韋(從源頭抑制了肝纖維化形成的啟動因子)與有高效抗纖維化作用的安絡化纖丸(對已形成的纖維化病理結(jié)構(gòu)，給以降解、消溶、逆轉(zhuǎn))強強聯(lián)合，能達到延緩或阻止這部分患者向肝硬化進展甚或逆轉(zhuǎn)等預期目的。進一步分層分析提示:初始聯(lián)合治療較序貫治療、優(yōu)化或應答指導治療(RGT)更優(yōu);女性比男性好;年輕、早期、病程短比大齡、晚期、病程長的更優(yōu)。另外發(fā)現(xiàn)，肝纖維化的診斷是治療窗口前移非常重要的依據(jù)。用什么方法評估及其可靠性，也是目前研究的熱點。所謂的“金標準”，即肝臟組織活檢，也因取樣和讀片誤差、并發(fā)癥和費用高、重復性和依從性差等諸多不足而質(zhì)疑，非創(chuàng)的如血清標記、診斷評分、數(shù)學模型、放射影像等研究正如火如荼，各有千秋，但均不成熟有待完善。有資料研究提示:在放射影像學(Fibroscan、B 超、CT、MRI)動態(tài)評估的基礎(chǔ)上，再結(jié)合其他無創(chuàng)診斷方法，形成綜合評價的診斷其準確性、可靠性可能更高，有可能取代有創(chuàng)的“金指標”肝活檢。

綜上所述，在回顧分析我們有限的資料中發(fā)現(xiàn):安絡化纖丸和恩替卡韋分散片的聯(lián)合應用，是實現(xiàn)“控制源頭、消除已成、逆轉(zhuǎn)硬化”的有效方案。

［1］中華醫(yī)學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.傳染病信息，2011，24(1):Ⅲ-Ⅳ.

［2］中國中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(5):316 -320.

［3］李兵順，王繼，劉金星，等.聯(lián)合檢測血清PCⅢ、HA、LN 對肝纖維化的診斷價值［J］.中華傳染病雜志，1998，(2):85 -87.

［4］肝臟硬度評估小組.瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見［J］.中華肝臟雜志，2013，21(6):420 -424.

［5］科技部十二五重大專項聯(lián)合課題組專家.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理［J］.傳染病信息，2014，27(4):ⅰ-ⅷ.

［6］王宇明.感染病學［M］.第2 版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:409-453.

［7］李蘭娟，任紅.傳染病學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:17-43.

［8］姚光弼.臨床肝臟病學［M］.第2 版，上海:上?？茖W技術(shù)出版社，2011:254 -283.

［9］余會元.安絡化纖丸治療慢性乙型病毒性肝炎肝硬化35例［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2003，13(4):240 -241.