李永豐 謝冬梅 楊壯智 姚立紅 戚亦平

1.永嘉縣中醫(yī)醫(yī)院肝病科（浙江 永嘉，325100）2.永嘉縣中醫(yī)醫(yī)院針灸科

乙型病毒性肝炎，部分易轉(zhuǎn)為慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，全球有乙肝病毒表面抗原攜帶者3.5 億人，其中三分之一在中國，近幾年，雖實(shí)行了乙型肝炎計(jì)劃免疫，5歲以下兒童HBsAg攜帶為0.96%，但1～59歲仍為7.18%［1］。

恩替卡韋片抗HBV 治療應(yīng)用廣泛，但HBeAg/抗-HBe 轉(zhuǎn)換率不高，HBsAg 治療難應(yīng)答，難以停藥或停藥后易復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的停藥后肝炎等［1］。中醫(yī)藥針灸治療，在CHB 的治療中發(fā)揮了積極有效的作用［2］。穴位埋線足三里、期門、三陰交穴聯(lián)合恩替卡韋片，提供了探討多途徑、多靶點(diǎn)的中醫(yī)特色治療，現(xiàn)將研究成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)慢性乙型肝炎診療指南標(biāo)準(zhǔn)［1］。②納入標(biāo)準(zhǔn)：門診及住院CHB 患者，病程>1年，血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均陽性（ELISA 法），HBV DNA >1×103copies/ml（PCR熒光法），血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）80～500U/L。年齡10～60歲。臨床癥狀：乏力、納差、腹脹等。③排除標(biāo)準(zhǔn)：排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重疊感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝衰竭或合并肝性腦病、消化道出血、肝細(xì)胞癌者；心血管、腎臟造血系統(tǒng)原發(fā)疾病，精神病，感染人類免疫缺陷病毒、使用其他免疫調(diào)節(jié)劑者；未按規(guī)定完成療程者；未能按醫(yī)囑定時(shí)定量服用抗病毒藥物治療者；對(duì)觀察前3個(gè)月使用過其他抗病毒藥者亦予以排除；妊娠或哺乳期婦女。

1.1.2 研究對(duì)象與分組 符合上述診斷與入選標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合抗病毒指征的患者共71例。入組者為2010年9月至2013年6月期間在永嘉縣中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診和住院部就診的CHB患者，其中男43例，女28例，年齡18～58歲。由統(tǒng)計(jì)人員按SAS9.0 PROC PLAN編程隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組：治療組36例，男22例，女14例，平均年齡為（35.6±11.2）歲；對(duì)照組35例，男21例，女14例，平均年齡為（36.8±11.8）歲。兩組患者在性別、年齡、癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果方面差異無顯著性意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組 服用恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237），0.5mg/次，1次/d，同時(shí)予以穴位埋線，在穴位兩側(cè)或上下兩端，1.5cm 處，用甲紫做標(biāo)記，消毒，利多卡因麻醉，用持針器夾住帶羊腸線［規(guī)格4-0，上海浦東全環(huán)醫(yī)藥用品有限公司國藥管械（準(zhǔn)）字2011 第3650168 號(hào)］的皮膚縫合針，從一側(cè)進(jìn)針，穿過穴位皮下或肌層，從對(duì)側(cè)出來，拉扯線致使穴位有酸麻感后，將腸線貼皮剪斷，提起兩針孔間皮，使線頭沒入皮膚，無菌紗布包扎5～7d，每月1次，左右交換。取穴位置：足三里：定位在小腿前外側(cè)，當(dāng)犢鼻下3 寸，距脛骨前緣一橫指；期門：仰臥，在胸部，當(dāng)乳頭直下，第6 肋間隙，前正中線旁開4 寸；三陰交：在小腿內(nèi)側(cè)，當(dāng)足內(nèi)踝尖上3 寸脛骨內(nèi)側(cè)緣后方。

1.2.2 對(duì)照組 單服恩替卡韋片（生產(chǎn)廠家、用法同前）。

兩組療程均為48周。

1.3 重點(diǎn)觀察指標(biāo) ①臨床癥狀：腹脹脅痛乏力等癥狀治療前及治療后每4周觀察1次。無上述癥狀者不列入觀察。②肝功能：兩組患者治療前及治療后每4周檢查1次。③HBV免疫學(xué)標(biāo)志物定量及HBV DNA：兩組患者治療前及治療后每24周檢查1次。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：臨床癥狀完全消失或基本消失，肝功能恢復(fù)正常，HBV DNA 在檢出限以下。HBeAg 定量下降至正常范圍或下降50%以上，以上指標(biāo)保持穩(wěn)定半年以上。②好轉(zhuǎn)：主要癥狀完全消失或好轉(zhuǎn)，肝功能、HBV DNA 下降至50%以上，HBeAg 定量下降25%以上。③無效：未達(dá)到好轉(zhuǎn)或惡化者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)均以（）表示，進(jìn)行單因素方差分析，作t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后4、8周癥狀變化 治療組患者治療后的腹脹、脅痛、乏力癥狀改善消失率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后4、8周癥狀改善情況比較［治療后改善例數(shù)/治療前有癥狀例數(shù)（%）］

2.2 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能變化比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能變化比較（）

與對(duì)照組同時(shí)段比較，*P＜0.05

由表2 可見，除在治療4周時(shí)AST 下降治療組較對(duì)照組差異有顯著性意義（P<0.05）外，其余時(shí)段肝功能改善兩組間差異無顯著性意義，表明病毒抑制后對(duì)CHB 患者肝功能復(fù)常及其穩(wěn)定性良好。

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA、HBsAg 及HBeAg 檢測(cè)情況 治療24、48周后，兩組患者HBV DNA 定量均下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBsAg定量治療組先升（24周）后降（48周），對(duì)照組卻持續(xù)升高，但同時(shí)段兩組HBsAg檢測(cè)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組患者HBeAg 定量均下降，且同時(shí)段兩組患者HBeAg 檢測(cè)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后HBV DNA、HBsAg 及HBeAg 檢測(cè)結(jié)果比較（）

表3 兩組患者治療前后HBV DNA、HBsAg 及HBeAg 檢測(cè)結(jié)果比較（）

患者HBV DNA 測(cè)試＜103copies/ml 即測(cè)不出，因此這里數(shù)據(jù)便以<3.0±0.0 表示；與對(duì)照組同時(shí)段比較，*P＜0.05

2.4 兩組患者治療后24、48周HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率的變化 見表4。

表4 兩組患者治療后24、48周HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBe 轉(zhuǎn)換率的比較（%）

3 討論

CHB患者免疫功能存在紊亂，其樹突狀細(xì)胞功能低下，CD4細(xì)胞數(shù)下降，導(dǎo)致CTL（細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞）難以活化［3］，這就有可能影響到恩替卡韋片的療效。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能上具有一定優(yōu)勢(shì)，許多中藥及針灸通過臨床和實(shí)驗(yàn)研究已被證實(shí)具有調(diào)節(jié)免疫功能紊亂的作用［4］，因此研究恩替卡韋片抗病毒、聯(lián)合針灸療法在免疫調(diào)節(jié)上的優(yōu)勢(shì)，采取穴位埋線法，取穴足三里、期門、三陰交［4］，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而提高CHB 患者HBeAg 甚至HBsAg 的陰轉(zhuǎn)率，具有較大價(jià)值。

目前中醫(yī)治療CHB仍以辨證施治為主，其分濕熱中阻、肝郁脾虛、瘀血阻滯、肝腎陰虛等，而筆者認(rèn)為CHB病程長，邪毒表現(xiàn)為濕邪為主，且存在肝脾陽氣郁遏，宣發(fā)不暢。符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為乙型肝炎關(guān)于病毒和免疫力紊亂相互作用的機(jī)理，故辨證為陽郁濕阻為主［5］。有報(bào)道［6］穴位埋線療法聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒能提高治療CHB療效，針灸特別是穴位埋線療法，主要作用是激發(fā)機(jī)體經(jīng)氣，對(duì)于CHB 表現(xiàn)為陽郁濕阻毒留的病機(jī)有針對(duì)性作用，針灸激發(fā)陽氣即為調(diào)節(jié)免疫作用。所選穴位三陰交：健脾化濕，肅降肺氣；足三里：和胃健脾，通腑化痰，升降氣機(jī)；期門：疏肝健脾，和胃降逆。且針灸作為非藥物治療，能減輕肝臟負(fù)擔(dān)，利于肝臟功能恢復(fù)［7］。

本臨床觀察表明，在CHB 患者癥狀改善、HBeAg 定量下降、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率及HBeAg/抗-HBeAg 轉(zhuǎn)換率方面，穴位埋線聯(lián)合恩替卡韋療法優(yōu)于單用恩替卡韋。

一個(gè)有意思的表現(xiàn)是：HBsAg在抗病毒藥物使用的1～6月內(nèi)可以看到治療組較治療前稍微上升，而后下降，可能意味著恩替卡韋片抑制HBV DNA 合成后，HBsAg 的合成仍暫時(shí)繼續(xù)且稽留體內(nèi)所致［8］。是否存在免疫機(jī)制導(dǎo)致這種差異仍不知，而需更長時(shí)間觀察。HBeAg 的變化兩組存在差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其機(jī)理在于提高了機(jī)體免疫力。從本臨床觀察可以看出HBV DNA 消失后，HBsAg 仍變化不大，提示CHB 抗病毒治療對(duì)HBsAg 定量定性的檢測(cè)意義大于HBV DNA，二者互補(bǔ)性強(qiáng)［9］，前者的臨床重要性被越來越多的臨床工作者所接受。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］，中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1－13.

［2］譚柳純.慢性乙型病毒性肝炎中醫(yī)外治法的臨床研究［J］.湖北中醫(yī)雜志，2010，32（9）：74－75.

［3］孫冉，余祖江.特異性免疫應(yīng)答在HBV感染動(dòng)力學(xué)的研究［J］.肝臟，2011，2（1）：80－83.

［4］孫國杰.針灸學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：1179－1182，585，776，1543.

［5］中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì).病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)（試行）［J］.中醫(yī)雜志，1992，33（5）：39.

［6］殷小蘭，周曉玲，謝勝.穴位埋線聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎84例的療效觀察［J］.求醫(yī)問藥，2011，9（7）：122－123.

［7］施茵，周珊玲.足三里對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用［J］.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，15（2）：37－38.

［8］Yuecheng Yu，Jinlin Hou.Loss of HBsAg and antiviral treatment ：from basics to clinical siganificance［J］.Hepatol Int，2014，8：39－54.

［9］武建國.HBsAg 與HBV DNA 定量測(cè)定的臨床信息互補(bǔ)［J］.臨床檢驗(yàn)雜志，2013，31（11）：802－803.