王鳳鳳，鄭根建，周 嵐

(海南醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院，海南 海口 570000)

生物水凝膠的現(xiàn)狀與展望

王鳳鳳，鄭根建，周 嵐

(海南醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?570000)

生物水凝膠材料是一種具有潛力的醫(yī)用材料，因其良好的生物相容性、雙重響應(yīng)性等特點(diǎn)被廣泛用作創(chuàng)面敷料、組織工程之架等。許多學(xué)者仍在不斷的探索制備多重響應(yīng)性的生物水凝膠。本文綜述了近幾年來其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)、應(yīng)用現(xiàn)狀及最新發(fā)展。

生物；水凝膠；醫(yī)用材料；生物相容性；雙重響應(yīng)性

隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，一種具有生物活性的組織工程材料水凝膠已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)、組織工程等領(lǐng)域。水凝膠是一類具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并可以通過親水性聚合物鏈構(gòu)造，同時(shí)能被水溶脹卻不溶于水的高聚物與介質(zhì)共同組成的多元體系。它在水中吸收大量的水分，并能迅速溶脹，且溶脹之后也能夠繼續(xù)保持水凝膠原有結(jié)構(gòu)而不被溶解，能夠?qū)Νh(huán)境的細(xì)微變化作出快速反應(yīng)，同時(shí)其具有很優(yōu)良的生物相容性，在性質(zhì)上又類似于細(xì)胞外基質(zhì)部分，因此比其他很多合成生物材料都要接近活體組織，本文將主要介紹近幾年生物水凝膠在醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)及其應(yīng)用的最新進(jìn)展。

1 生物水凝膠在醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)

1.1 可注射性水凝膠 可注射性水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如可作為局部藥物控制釋放的載體[1]，以及組織損傷原位修復(fù)支架等，是一種具有潛力的醫(yī)用材料。殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，自1859年，法國人Rouget首先得到殼聚糖后，這種天然高分子物質(zhì)具有生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等優(yōu)良的性能，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化工、化妝品，生物工程等諸多領(lǐng)域。其中將其作為軟骨組織工程支架研究取得成功，發(fā)現(xiàn)其具有較高的力學(xué)性能和可控的生物降解速率[2]。且以殼聚糖為基制備的殼聚糖基溫敏性凝膠體系[3](殼聚糖-β-甘油磷酸鈉(CH-GP)和殼聚糖-β-甘油磷酸鈉-羥乙基纖維素(CH-GP-HEC)可促進(jìn)細(xì)胞的生長，且CH-GP-HEC具備更良好的溶漲性能、親水性和組織相容性。鄧超等[4]報(bào)道了一類新型生物可降解水凝膠，它能夠保持生物分子的活性，降解水凝膠的生物毒性，同時(shí)還可改變水凝膠的凝膠時(shí)間、力學(xué)性能和降解性。聚乙二醇/聚氨基酸嵌段共聚物[5]的溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變受溫度的影響，與傳統(tǒng)的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物水凝膠相比形成水凝膠時(shí)聚合物的濃度更低。研究[6]證明采用先核后臂方法制備的可注射PLLA-mPEG水凝膠的緩釋作用滿足一級動(dòng)力學(xué)模型。

1.2 生物相容性水凝膠 生物相容性是指材料在特定的實(shí)際應(yīng)用中引起適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)和材料反應(yīng)的能力。理想的生物骨移植材料要求具有良好的生物相容性。由于水凝膠的智能型，同時(shí)其具有很優(yōu)良的生物相容性，在性質(zhì)上又類似于細(xì)胞外基質(zhì)部分。有研究[7-8]指出，干細(xì)胞對培養(yǎng)基質(zhì)的硬度和結(jié)構(gòu)敏感。且因水凝膠特殊的親水性、顯著的溶脹行為、雙重響應(yīng)性等性質(zhì)。比其他合成生物材料更接近活體組織，其吸水后對周圍組織的摩擦和機(jī)械作用明顯減少，具有良好的生物學(xué)性能，在組織工程和器官構(gòu)建中應(yīng)用廣泛。隨著醫(yī)學(xué)技能的發(fā)展與提高，器官的移植、干細(xì)胞的培養(yǎng)與移植、體外器官組織的培養(yǎng)與移植、細(xì)胞治療等廣泛涉及臨床。心肌細(xì)胞的無再生能力成為心肌梗死治療的障礙之一[9]。Seif-Naraghi等[10]用細(xì)胞外基質(zhì)制成一種可注射性水凝膠，大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示該材料生物相容性能良好，有利于心肌功能的提高和心肌細(xì)胞的形成。透明質(zhì)酸是一種酸性黏多糖，1934年美國哥倫比亞大學(xué)眼科教授Meyer等首先從牛眼玻璃體中分離出來的物質(zhì)。因其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)而顯示出多種重要的生理功能：晶體的植入[11]、角膜移植[12-14]和抗青光眼手術(shù)等，還可用于治療關(guān)節(jié)炎和加速傷口的愈合。研究者發(fā)現(xiàn)以透明角質(zhì)酸為基的水凝膠生物相容性更好，保持細(xì)胞的活性還可提高細(xì)胞的生存能力[15-16]。還有學(xué)者將肝細(xì)胞接種于半乳糖化溫敏水凝膠，發(fā)現(xiàn)該水凝膠可促進(jìn)細(xì)胞粘附、增殖以及功能的表達(dá)，即特異白蛋白和尿素的合成，而細(xì)胞損傷小，活力與糖化比例成正相關(guān)，還可降低細(xì)胞的炎性反應(yīng)[17]。王娜等[18]發(fā)現(xiàn)在聚乙烯醇(PVA)水凝膠加入殼聚糖(CS)水凝膠制備的復(fù)合水凝膠親水性更強(qiáng)，且CS能夠提高復(fù)合水凝膠的生物相容性。采用反復(fù)凍融法制備的膠原-聚乙烯醇(PVA)降解性能好，生物相容性測試細(xì)胞毒性為0～1級[19]。

1.3 智能型水凝膠 智能型水凝膠是一種智能高分子材料，是水溶性高分子適度交聯(lián)形成的具有伸縮性的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)多元體系，對外界微小的物理化學(xué)刺激，如溫度、電場、磁場、光、pH、離子強(qiáng)度或壓力等能夠感知，并在響應(yīng)過程中有顯著的響應(yīng)性，敏感性水凝膠又稱智能型水凝膠。張喆等[20]采用自由基聚合技術(shù)合成的一類新型的智能水凝膠，它對溫度和pH具有雙重響應(yīng)性[21]。聚丙烯酸是以丙烯酸為單體制備的水凝膠，孟立山等[22]報(bào)道聚丙烯酸水凝膠的溶脹性能與鹽溶液濃度成負(fù)相關(guān)。Kim等[23]制備聚丙烯酸-聚丙烯酸水凝膠力學(xué)強(qiáng)度好，對電場的快速響應(yīng)性。然而傳統(tǒng)的水凝膠響應(yīng)速度較差，合成具有快速響應(yīng)性的水凝膠成為一個(gè)熱點(diǎn)。Tanaka提出水凝膠膨脹或收縮達(dá)到平衡所需的時(shí)間與水凝膠的線形尺寸的平方成正比，受此激發(fā)，研究者們分別從改變水凝膠的尺寸、在水凝膠中引入氣孔(用電子顯微鏡可觀察細(xì)微的觀察水凝膠的微觀結(jié)構(gòu)和表面形態(tài)[24])、水凝膠的側(cè)鏈接枝鏈[25-26]等方法來縮短水凝膠膨脹或收縮所需的時(shí)間。原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)是一種活性聚合反應(yīng)，與原子轉(zhuǎn)移自由基加成反應(yīng)一樣，一種是自由基催化，一種是金屬催化。ATRP是實(shí)現(xiàn)分子量可控、分子分部窄的活性聚合物的有效途徑。甚至通過引發(fā)劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以得到快速響應(yīng)的水凝膠。N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)[27]采用自由基聚合機(jī)理制備得到，該聚合物的體積受溫度的影響轉(zhuǎn)變，關(guān)鍵在于采用何種引發(fā)劑，成為今后研究的問題。

2 生物水凝膠在醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域的應(yīng)用新進(jìn)展

2.1 創(chuàng)面敷料 創(chuàng)面敷料在生命中有許多不可承受之重，也有許多不可承受之輕。在許多重大疾病面前，“皮膚病“也許只能算是“小兒科”，但是它給人們帶來的精神困擾和身體痛苦卻是“皮膚病“患者不能承受的生命之“重”。皮膚不僅是美觀的第一衡量標(biāo)準(zhǔn)，也是防止微生物入侵機(jī)體保護(hù)機(jī)體健康的一道屏障，整容、拉皮、祛疤、皮膚大面積燒傷等重建和修復(fù)皮膚，發(fā)生的局部和全身的問題與皮膚屏障有密切的關(guān)聯(lián)。并且，隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對精神的需求、就醫(yī)的高標(biāo)準(zhǔn)也愈來愈突出，避免受傷，疾病的治療要求趨向于無痛治療。

為適應(yīng)市場需求，人們對醫(yī)用敷料提出了新的評價(jià)指標(biāo)：(1)可控制和吸收滲出物；(2)屏障作用，阻擋細(xì)菌侵入，促進(jìn)組織良好生長；(3)創(chuàng)面可透氣且保持濕潤；(4)使用方便，容易揭取，防止造成更換敷料帶來的二次損傷；(5)無毒、無害、無刺激；(6)具有良好的機(jī)械性能[28-30]。目前主要有兩種類型的敷料：干型(如紗布)、濕型(如水凝膠)。干型敷料對創(chuàng)面有保護(hù)作用，但不具有促進(jìn)愈合作用；水凝膠敷料吸水和保水性能優(yōu)良，能減少更換輔料帶來的二次損傷，同時(shí)其能夠加速上皮細(xì)胞生長，刺激血管增生，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，是一類性能優(yōu)良的新型生物材料，在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域有廣泛的研究和應(yīng)用。鑒于水凝膠的物理性質(zhì)與皮膚接近，可作為皮肚替代物[31]，已被廣泛研究。周煜竣[32]用海藻酸鈉和聚乙烯醇制成的一類新型多孔結(jié)構(gòu)水凝膠敷料基質(zhì)，該敷料具有良好的生物相容性、生物安全性和通透性，對表皮生長因子(EGF)有保護(hù)作用；在人體的皮膚酸度環(huán)境下有很強(qiáng)的吸液能力，能短時(shí)大量地吸收液體。高春媛等[33]用微生物發(fā)酵制備的γ-聚谷氨酸水凝膠，具有生物相容性、細(xì)胞安全性、較好的溶脹性和pH敏感性等優(yōu)點(diǎn)。也有學(xué)者制備藻酸鹽敷料[34]，藻酸鈣纖維制成的傷口敷料，用γ-PGA、藻朊酸鹽和殼聚糖制備的新型層狀水凝膠[35]，此類敷料的共同點(diǎn)是可以提高傷口的愈合率。

2.2 組織工程支架 組織工程學(xué)也有人稱其為“再生醫(yī)學(xué)”，是指利用生物活性物質(zhì)，通過體外培養(yǎng)或構(gòu)建的方法，再造或者修復(fù)器官及組織的技術(shù)。這個(gè)概念由美國國家科學(xué)基金委員會(huì)在1987年提出。目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)骨組織、軟骨組織、骨骼肌、心肌、角膜、肝、腎等的再造。人體由于疾病、外傷、腫瘤等原因造成組織、器官結(jié)構(gòu)的缺損和功能的喪失；牙周病、外傷或先天畸形等多種原因引起的的牙槽骨缺損。傳統(tǒng)的修復(fù)方法是自體組織移植術(shù)，雖然取得滿意療效，但這種方法愈來愈不被人接受，同時(shí)由于供體器官的缺陷導(dǎo)致一部分患者在等待中死去。自組織工程學(xué)的提出成為許多器官功能衰竭、組織缺損患者的曙光。組織工程學(xué)的三要素是細(xì)胞、支架和生長信息，支架為其核心要素。一系列天然和人工合成的水凝膠因其特殊結(jié)構(gòu)和性能作為一種支架，植入細(xì)胞成為研究熱點(diǎn)。殼聚糖作為支架材料單獨(dú)或其衍生物應(yīng)用于骨組織工程，被證明具備良好的骨傳導(dǎo)性能，并可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。李藝楠等[36]發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中在殼聚糖/殼聚糖季銨鹽/甘油磷酸鈉溫敏性溫敏水凝膠細(xì)胞支架中能夠正常生長和增殖。人和哺乳動(dòng)物的皮膚、骨、軟骨、韌帶以及角膜等組織中存在大量的膠原。研究者結(jié)合瓊脂糖和膠原各自的優(yōu)點(diǎn)成功制備的瓊脂糖/膠原復(fù)合水凝膠[37]，并將其植入體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)降解速率降低，免疫排斥反應(yīng)低。陳婷等[38]將小鼠前成骨細(xì)胞MC3T3-E1接種于多肽EAK16水凝膠支架，采用倒置顯微鏡觀察不同時(shí)間段細(xì)胞堿性磷酸酶的分泌活性，發(fā)現(xiàn)多肽EAK16水凝膠接近人體的三維環(huán)境，細(xì)胞粘附良好，增殖速率快。江仲超[39]通過貼壁篩選法分離培養(yǎng)兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)，探討其可注射的PLGA-PEG水凝膠的生長狀況，觀察繪制的生長曲線得知此水凝膠在室溫時(shí)細(xì)胞毒性和細(xì)胞相容性交PEG更小更好。接近生物體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境，BMSCs在此環(huán)境中生長良好且傳代后3～4 h可貼壁生長。

2.3 藥物緩釋載體 近年來，全世界大力開發(fā)能將最低藥物量長時(shí)間地維持在患部的藥物傳送系統(tǒng)(DDS)。DDS由儲(chǔ)存藥物、控制釋放速度、驅(qū)動(dòng)釋防3種機(jī)構(gòu)組成。傳統(tǒng)的口服或注射給藥途徑往往使血液中的藥物濃度大幅度波動(dòng)。因而控制藥物濃度在最小的有效濃度和最大安全濃度之間比較困難。藥物緩釋是一種控制藥物釋放速度和定向釋放的技術(shù)。隨著材料科學(xué)的發(fā)展和臨床治療的不斷提高，納米載藥體系受到人們的青睞[40]。由于水凝膠對外界環(huán)境的敏感性和響應(yīng)性，水凝膠被廣泛應(yīng)用于藥物緩釋體系。李聰?shù)萚41]研究制備的溫度敏感水凝膠，采用溶脹-擴(kuò)散法將甲狀旁腺相關(guān)肽載入該水凝膠。研究其在不同溫度下體外藥物釋放行為表明，該體系能實(shí)現(xiàn)藥物在生理?xiàng)l件下的緩慢持續(xù)釋放。鐘世華[42]采用APRP技術(shù)合成的PH值敏感水凝膠(PEGDA)包埋抗癌藥5-氟脲嘧啶(5-FU)，在SIF及SGF緩沖溶液中于37℃中研究發(fā)現(xiàn)藥物的釋放與PEGDA含量和緩沖液的pH值有關(guān)，隨著PEGDA含量和pH值的減少，樣品的藥物釋放曲線趨于平緩，最終的平衡釋藥百分?jǐn)?shù)變小，釋藥周期加長，可得到較好的釋藥結(jié)果。

3 展望

生物水凝膠雖然在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)上取得一些成果，但是離臨床應(yīng)用還有很大的距離，比如其存在機(jī)械強(qiáng)度較差、吸收過快、體積收縮較大、會(huì)引起局部炎性反應(yīng)等。理想的生物水凝膠能夠模擬天然基質(zhì)成分，優(yōu)化合成材料，最大限度的發(fā)揮材料對組織的修復(fù)再生能力，并能以非侵害或微創(chuàng)的方式對創(chuàng)傷部位進(jìn)行修復(fù)?，F(xiàn)階段生物水凝膠現(xiàn)階段越來越向智能方向方展許多學(xué)者采用多種手段，制備出降解性能好、力學(xué)性能優(yōu)良、組織相容性良好的水凝膠支架材料，來改善宿主與支架材料的相互關(guān)系，提高材料的親水性、促進(jìn)細(xì)胞的分化、增殖與粘附性，研究制備出雙重響應(yīng)性水凝膠，多重水凝膠成為研究的目標(biāo)，也是今后水凝膠研究的方向。

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Current status and prospect of biodegradable hydrogels.

WANG Feng-feng,ZHENG Gen-jian,ZHOU Lan.College of Stomatology,Hainan Medical University,Haikou 570000,Hainan,CHINA

Biodegradable hydrogel is a kind of medical materials with great potential.Due to its good biocompatibility and dual response,it has been applied as wound dressings and tissue engineering scaffolds.Many researchers continue to explore and develop biodegradable hydrogel with multiple response.This review presents the research focus in the field of medicine,the application status and the latest development.

Biodegradable;Hydrogels;Medical materials;Biological compatibility;Dual response

R318

A

1003—6350（2015）17—2575—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0931

2014-12-03)

海南省自然科學(xué)基金(編號(hào)：812200)

鄭根建。E-mail：airforcezhgj@163.com