周 琪，劉躍欣，閆金銀，胡萬(wàn)寧

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院乳腺外科三1、頭頸科2、胃腸外科3、頭頸科4，河北 唐山 063001)

大蒜提取物抗腫瘤作用在動(dòng)物及臨床試驗(yàn)中的研究進(jìn)展

周 琪1，劉躍欣2，閆金銀3，胡萬(wàn)寧4

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院乳腺外科三1、頭頸科2、胃腸外科3、頭頸科4，河北 唐山 063001)

細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)證實(shí)了大蒜提取物可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯腫瘤細(xì)胞周期、抗氧化、調(diào)節(jié)致癌代謝物等途徑抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。為了使大蒜提取物進(jìn)入臨床應(yīng)用，大量的動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)也相繼展開(kāi)。本文將總結(jié)關(guān)于大蒜提取物在各種腫瘤體內(nèi)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中的研究進(jìn)展。

大蒜；抗腫瘤作用；動(dòng)物試驗(yàn)；臨床試驗(yàn)

大蒜屬百合科蔥屬，一種古老的藥用植物，常食之可祛濕抗毒、強(qiáng)身健脾。近些年研究，大蒜的活性成分具有抗菌消炎、降低血脂預(yù)防心血管疾病、提高免疫力、抗氧化等多方面的功效[1]，其中防治腫瘤的作用尤為人們所關(guān)注[2]。體外試驗(yàn)表明，大蒜素可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)多種癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用[3-5]。隨著研究的深入，大蒜素的抗癌作用在體內(nèi)動(dòng)物模型試驗(yàn)中獲得成功，并逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)對(duì)大蒜素抗腫瘤作用在動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究中的最新進(jìn)展做一綜述。

1 大蒜的抗腫瘤生物活性成分及制劑

1.1 大蒜的活性成分 新鮮大蒜含有多種成分，但主要活性物質(zhì)為蒜氨酸和蒜酶以及蒜氨酸-蒜酶反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的含硫化合物。大蒜被加工或物理機(jī)械壓碎后，蒜氨酸會(huì)在蒜酶的催化下產(chǎn)生蒜素(Allicin)，蒜素極不穩(wěn)定，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橐恍┯袡C(jī)硫化物混合物(Organic sulfur Compounds,OSCs)，其主要活性成分有：DAS(Diallyl sulfide)、DADS(Diallyl disulfide)，DATS(Diallyl trisulfide)、DATTS(Diallyl tetrasulfide)等。研究顯示，那些硫原子數(shù)多，并含有烯丙基且結(jié)構(gòu)對(duì)稱的硫化物，抗腫瘤作用最好。

1.2 大蒜制劑 現(xiàn)用于試驗(yàn)的大蒜制劑可分4類：生蒜汁(RGJ)、熱蒜油(HGJ)、大蒜粉(DGP)和老蒜提取物(AGE)。由于制取方法不同，所含成分及抗腫瘤機(jī)制也略有差別。

2 大蒜素在動(dòng)物模型中的抗腫瘤作用

2.1 前列腺癌 Kim等[6]使用大蒜素強(qiáng)飼的方法治療轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠(TRAMP)。試驗(yàn)組19只TRAMP小鼠，對(duì)照組16只，均為8周齡，飼喂DATS 2 mg/次，每周3次，至13周齡后處死。治療組前列腺稱重為(221.0±60.5)mg，而控制組前列腺稱重為(234.6±59.4)mg。組織切片行免疫組化，發(fā)現(xiàn)較于對(duì)照組，經(jīng)DATS治療后小鼠前列腺癌中的X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor-of-apoptosis protein，XIAP)表達(dá)明顯下降，而Survivin蛋白表達(dá)明顯上升。從而說(shuō)明DATS有可能通過(guò)抑制XIAP基因表達(dá)而促使細(xì)胞凋亡。Chandra-Kuntal等[7]使用免疫組化法發(fā)現(xiàn)經(jīng)DATS飼喂后的轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠(TRAMP)，其腫瘤中的轉(zhuǎn)錄激活因子-3(Activation of signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)表達(dá)明顯減低，說(shuō)明大蒜素可以抑制STAT3的表達(dá)，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。大蒜素不僅對(duì)原發(fā)腫瘤有抑制作用，還有抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。Shivendra等使用DATS喂飼TRAMP小鼠后發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤減小，同時(shí)用藥組肺轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生率較控制組明顯降低。但該體內(nèi)試驗(yàn)檢測(cè)凋亡小體、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子1(PECAM-1)、NK細(xì)胞、核樹(shù)突細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，用藥組和控制組差別并不明顯，說(shuō)明此試驗(yàn)中并未觀察到DATS應(yīng)該起到的促凋亡、抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用，其作者將原因歸結(jié)為DATS用量較低以及飼喂方式等方面[8]。

2.2 白血病 Miron等[9]將治療慢性粒細(xì)胞白血病(CLL)的6-巰基嘌呤(6-MP)同蒜素中的蒜氨酸(S-allyl-l-cysteinesulfoxide)結(jié)合，制備出兩種6-巰基嘌呤衍生物：SA-6MP(S-allylthio-6-mercaptopurine)和SA-6MPR (S-allylthio-6-mercaptopurine Riboside)。同時(shí)使用9周齡的CB-17/ICR-SCID小鼠，照射處理后，經(jīng)腹膜注射人B-CLL細(xì)胞。造模成功后，將其分成4組：控制組、6-MP給藥組(6-MP 1.9 mg/kg)、SA-6MP給藥組(SA-6MP 2.5 mg/kg)、SA-6MPR給藥組(SA-6MPR 3.8 mg/kg)。通過(guò)腹膜給藥治療10 d，第15天脫頸處死小鼠，取腹膜沖洗液離心收集人B-CLL細(xì)胞。使用流式細(xì)胞儀分別計(jì)數(shù)B-CLL細(xì)胞并觀察其凋亡狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)相對(duì)于控制組，6-MP、SA-6MP及SA-6MPR給藥組的細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，凋亡比例增加，其中SA-6MP及SA-6MPR兩組的變化更顯著。試驗(yàn)說(shuō)明，由蒜素為基礎(chǔ)制備出來(lái)的新型藥物同樣具有抗癌療效，為抗癌藥物的研發(fā)提供了新思路。

2.3 皮膚癌 豆蔻酰佛波醇乙酯(12-o-tetradecanoylphorbol 13-acetate，TPA)是一種促瘤劑，可以促進(jìn)小鼠皮膚的成瘤。其機(jī)制可能是由于藥物激活NF-κB蛋白和激活蛋白1(AP-1)從而使環(huán)氧化酶-2(COX-2)表達(dá)增加而致癌。Shrotriya等[10]發(fā)現(xiàn)大蒜素可通過(guò)抗COX-2生成的途徑治療由致癌物TPA引起的小鼠皮膚癌，并以DATS的效果最佳。他們還進(jìn)一步證實(shí)了，這種抗瘤作用是通過(guò)調(diào)整JNK或Akt信號(hào)途徑抑制AP-1和COX-2的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的。

2.4 大腸癌 二甲肼(DMH)可導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生，因此研究人員常使用皮下注射二甲肼的方法建立大腸癌的大鼠模型。有試驗(yàn)表明喂飼大蒜粉或大蒜精油可以明顯抑制該模型中腸道的異常腺窩病灶(Aberrant crypt foci，ACF)和黏液素分泌型態(tài)及黏液素缺乏病灶(Mucin-depleted foci，MDF)。深入研究發(fā)現(xiàn)，該現(xiàn)象的機(jī)理可能與大蒜素抑制了6-氧-甲基鳥(niǎo)嘌呤(O6-MeG)DNA加合物的產(chǎn)生有關(guān)[11]。Kang等[12]使用DAS飼養(yǎng)轉(zhuǎn)基因C57BL/6J-ApcMin/+小鼠10周，發(fā)現(xiàn)DAS干預(yù)組小鼠發(fā)生結(jié)腸息肉和小腸息肉的數(shù)量較普通喂食組息肉數(shù)量明顯減少，并有劑量依賴性，由此表明DAS可降低家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。以上試驗(yàn)表明大蒜素能夠降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但這一結(jié)論尚有爭(zhēng)議，有早期證據(jù)顯示DAS可以提高ACF的形成[13-15]，原因可能與大蒜素不同成分以及試驗(yàn)中采用了不同的用法、用量有關(guān)。

2.5 胃癌及食管癌 Wang等[16]向60只小白鼠右腋皮下注射小鼠前胃癌細(xì)胞(MFC)，成瘤后，小鼠隨機(jī)分為5組，分別經(jīng)腹腔給予：A，生理鹽水；B，200 mg/kg AGE；C，400 mg/kg AGE；D，800 mg/kg AGE；E，60 mg/kg環(huán)磷酰胺。2周后處死小鼠并取瘤，測(cè)量瘤體積，E組減少最明顯，AGE干預(yù)組瘤體積也有減少，并呈劑量依賴性。收集全血，用黃嘌呤氧化酶細(xì)胞色素C(Xanthine oxidase-cytochrome c)法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(SOD)，用Kaynar法檢測(cè)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-2(IL-2)。結(jié)果顯示，AGE干預(yù)組小鼠血中SOD、GSH-Px、IL-2均有升高并具有劑量依賴性，這說(shuō)明，AGE可通過(guò)抗氧化作用及免疫調(diào)節(jié)能力抑制腫瘤生長(zhǎng)。蒜素在胃癌治療中的研究較多，不僅單藥有效，甚至在聯(lián)合用藥領(lǐng)域都有所嘗試。Tang[17]將蒜素同miR-200b mimics，miR-22 mimics聯(lián)合治療荷瘤小鼠，動(dòng)物試驗(yàn)表明，蒜素提高miR-200 b，miR-22的基因治療能力及抗腫瘤作用。胃癌的動(dòng)物模型可以通過(guò)亞硝酸鹽灌注的方法建立，這種模型更符合人的胃癌形成過(guò)程。Kaneko等[18]將亞硝基胍溶于小鼠的飲用水中喂飼，并分組用Garlic治療后發(fā)現(xiàn)治療組的胃及小腸成瘤發(fā)生率較對(duì)照組低。

2.6 肺癌 有研究使用A549細(xì)胞皮下注射的形式建立了肺癌裸鼠體內(nèi)模型，并將此40只裸鼠隨機(jī)分成兩組：一組口服含6 μmol/L DATS的100 ml PBS緩沖液，一組口服100 ml純PBS緩沖液。第30天處死，發(fā)現(xiàn)治療組成瘤率及瘤體積明顯減小[19]，說(shuō)明蒜素具有抗肺腺癌的作用。

2.7 肝癌 有研究將MHCC97L肝癌細(xì)胞皮下注射到裸鼠，待瘤直徑到0.8～1 cm時(shí)處死小鼠取瘤，將其剪成1～2 mm3的小塊，并移植到其他裸鼠的肝左葉。一周后，隨機(jī)分成3組：空白組、蒜素治療組(1 mg·kg-1·d-1)以及順鉑(1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合蒜素(1 mg·kg-1·d-1)治療組。6周后處死取瘤，并通過(guò)Xenogen IVIS?檢查肺部轉(zhuǎn)移情況，得出如下結(jié)論：用藥組腫瘤均有明顯減小，但單藥組同聯(lián)合組抑瘤效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；順鉑聯(lián)合蒜素組能有效降低肺轉(zhuǎn)移發(fā)生概率，但蒜素單藥組無(wú)此作用。說(shuō)明蒜素具有抗肝癌作用，且與順鉑連用后還可有效抵抗肝癌肺轉(zhuǎn)移[20]。

3 大蒜抗腫瘤作用的臨床試驗(yàn)

無(wú)論是在細(xì)胞試驗(yàn)還是動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)，大蒜素的抗腫瘤作用均受到了廣泛認(rèn)可。在其抗腫瘤機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，大蒜素作為抗癌藥物也逐步走進(jìn)了臨床。在肺癌方面，Jin等[21]調(diào)查了1 424例肺癌患者與4 500名健康成年人的飲食習(xí)慣、生活方式、肺癌家族史的問(wèn)題，包括食用蒜頭的頻率、是否吸煙等。結(jié)果顯示，每周至少吃兩次生蒜的人，患肺癌的可能性得到顯著降低。分層分析表明，對(duì)于存在經(jīng)常吸煙、飲酒、暴露在高溫油煙及環(huán)境污染等肺癌患病高危因素的人群，口服生蒜，均可降低其肺癌發(fā)病率。

早在20世紀(jì)80年代，關(guān)于蒜素防治胃腸道腫瘤的臨床試驗(yàn)就已有報(bào)道[22-23]。并有薈萃分析專門(mén)提供了蒜素可以預(yù)防和治療胃癌及結(jié)直腸癌的證據(jù)[24-25]。但近期的臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不免讓人有些失望。

Meng等[26]以121 700名女性護(hù)士以及51 529名男性健康專家為調(diào)查對(duì)象，以問(wèn)卷調(diào)查的方式收集他們的生活方式、飲食習(xí)慣以及生蒜服用情況等，隨訪24年，發(fā)現(xiàn)調(diào)查對(duì)象的結(jié)直腸癌發(fā)病率同大蒜的食用并無(wú)關(guān)聯(lián)。同樣，Mccullough等[27]跟蹤隨訪了42 824名男性及56 876名女性，共7年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用大蒜可以略微降低女性的直結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而男性直結(jié)腸癌罹患率卻可因服用大蒜而升高。

Mitchell主持了一項(xiàng)測(cè)試多種措施預(yù)防胃癌療效的臨床試驗(yàn)。3 365位血清幽門(mén)螺桿菌(Hp)抗體陽(yáng)性患者隨機(jī)接受短期抗生素治療(口服阿莫西林及奧美拉唑2周)、長(zhǎng)期口服維生素混合物(維生素C、維生素E及硒)治療及蒜素治療，用以檢測(cè)其抗Hp效果和防癌效果[28]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在抗Hp方面，接受短期抗生素治療的患者，血清Hp-IgG抗體陽(yáng)性率明顯降低，而維生素及蒜素治療組Hp未見(jiàn)有明顯清除[29-30]；同樣15年的回訪結(jié)果也表明短期抗生素干預(yù)確實(shí)能降低胃癌發(fā)生率，而長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)充維生素或蒜素未能降低胃癌的發(fā)生率及病死率[31]。

Kim等[32]收集了1955-2007年間的關(guān)于蒜素與惡性腫瘤關(guān)系的試驗(yàn)，分析后得出以下結(jié)論：沒(méi)有明顯的證據(jù)可以支持大蒜具有預(yù)防胃癌、乳腺癌、肺癌及子宮內(nèi)膜癌；有限的證據(jù)可以證明大蒜可以預(yù)防大腸癌、前列腺癌、食管癌、喉癌、口腔癌以及腎母細(xì)胞癌。

4 結(jié)語(yǔ)

大蒜作為藥物使用有著悠久的歷史，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，大蒜的主要成分被逐一分離、鑒定，其各成分的化學(xué)性質(zhì)及生物學(xué)活性也受到廣泛關(guān)注，特別是它的抗腫瘤活性成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞生物學(xué)試驗(yàn)證實(shí)大蒜素可以通過(guò)多種途徑起到抗腫瘤作用。但我們知道，藥物進(jìn)入體內(nèi)后需經(jīng)過(guò)多種生物化學(xué)反應(yīng)后才能發(fā)揮作用，體外試驗(yàn)不能代替體內(nèi)試驗(yàn)，更不能替代臨床試驗(yàn)。

如本文所述，大蒜提取物可以通過(guò)調(diào)節(jié)致癌物的代謝、阻滯腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗氧化和提高機(jī)體免疫力等途徑抑制動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用還能提高化療藥物的治療作用。但有些動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)并不能提供完美的大蒜素抗癌作用的證據(jù)。究其原因，一方面有些試驗(yàn)所使用的蒜素，其提取方法略顯粗糙，可能導(dǎo)致其生物活性降低；另一方面由于活性成分蒜素(Allicin)或OSCs極不穩(wěn)定，容易分解，體外試驗(yàn)時(shí)，藥物能迅速發(fā)揮抗癌作用，但當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后可能很快被代謝、清除，從而很難發(fā)揮應(yīng)有作用。當(dāng)然，我們可以通過(guò)蒜酶催化蒜氨酸的方法來(lái)獲得蒜素，但胃內(nèi)的過(guò)酸環(huán)境可能會(huì)阻礙這個(gè)酶促反應(yīng)。不過(guò)針對(duì)這一缺點(diǎn)，新型藥物也正在研發(fā)中[33]。

總之，大蒜素的抗癌作用毋庸置疑，但其真正進(jìn)入臨床應(yīng)用還需要更多的科學(xué)研究。

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Research advance on antitumor effect of garlic extract in animal experiment and clinical trials.

ZHOU Qi1,LIU Yue-xin2,YAN Jin-yin3,HU Wan-ning4.The Third Department of Breast Surgery1,Department of Head and Neck2, Department of Gastrointestinal Surgery3,Department of Head and Neck4,the Affiliated Tangshan People's Hospital of Hebei United University,Tangshan 063001,Hebei,CHINA

It has been proved that the garlic extract can inhibit tumor growthin vitro,and the antitumor mechanisms includes inhibition of cell cycle progression,induction of apoptosis,modulation of carcinogen metabolism,and oxidation resistance.In order to develop the clinical application of garlic extract,a large number of animal experiments and clinical trials also started.This paper will summarize the current research on the antitumor effects of garlic extract in a variety of tumors bothin vivoand in clinical trials.

Garlic;Antitumor effect;Animal experiment;Clinical trials

R-322

A

1003—6350（2015）11—1643—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.11.0587

2014-10-24)

胡萬(wàn)寧。E-mail：wanning_ts@163.com