李連健 綜述，陳春雷 審校

(廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000)

蓽茇酰胺藥理學(xué)作用機(jī)制及研究進(jìn)展

李連健 綜述，陳春雷 審校

(廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000)

蓽茇酰胺屬一種有多種藥理學(xué)作用的生物堿類(lèi)化合物，其具有抗惡性腫瘤、抗血小板凝集、調(diào)節(jié)血脂代謝、抗帕金森病、促進(jìn)黑色素細(xì)胞增殖、抗炎、抗真菌等作用，而對(duì)正常的細(xì)胞、組織、器官無(wú)明顯的毒副作用。本文對(duì)其在各種疾病的藥理學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

蓽茇酰胺；抗惡性腫瘤；抗血小板；降血脂；進(jìn)展

蓽茇酰胺(Piperlongumine)又稱(chēng)蓽茇明堿，屬生物堿類(lèi)化合物。最初分離自胡椒科植物蓽茇(Piper longum Linn)的根，在長(zhǎng)柄胡椒及瘤突胡椒等的根中也含有其成分。隨著對(duì)蓽茇酰胺的深入研究，發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺具有多種藥理學(xué)作用。蓽茇酰胺能夠殺傷多種腫瘤細(xì)胞[1]，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、伯基特淋巴瘤、結(jié)腸癌、卵巢瘤、前列腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌等惡性腫瘤。同時(shí)也具有抗血小板凝集、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗帕金森病、促進(jìn)黑色素細(xì)胞增殖、鎮(zhèn)痛、抗真菌等作用，而對(duì)正常的細(xì)胞、組織、器官無(wú)明顯的毒副作用。本文對(duì)其在各種疾病的藥理學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗腫瘤

1.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM) 研究表明，蓽茇酰胺能夠通過(guò)依賴(lài)JNK，P38激活活性氧(ROS)選擇性殺傷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。Liu等[2]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明，蓽茇酰胺干預(yù)LN229、U87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，在熒光顯微鏡下顯示ROS水平明顯增高，而谷胱甘肽含量明顯降低。在N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)和蓽茇酰胺同時(shí)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)時(shí)(PL+NAC)，細(xì)胞內(nèi)ROS水平明顯降低，而谷胱甘肽的水平明顯升高。結(jié)果表明蓽茇酰胺顯著提高LN229、U87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的ROS水平而減少谷胱甘肽的水平。而氧化抑制劑N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)能徹底扭轉(zhuǎn)蓽茇酰胺誘導(dǎo)的ROS的積累，抑制了LN229、U87細(xì)胞的凋亡。經(jīng)研究還表明蓽茇酰胺干預(yù)后p-JNK在LN229細(xì)胞中明顯降低，而p-P38在LN229細(xì)胞中卻無(wú)明顯降低，而在U87細(xì)胞中明顯降低。出現(xiàn)這種結(jié)果可能時(shí)因?yàn)榧?xì)胞系的不同造成的。在經(jīng)過(guò)JNK、P38異性抑制劑SB2038、SP600125和蓽茇酰胺同時(shí)進(jìn)行干預(yù)時(shí)JNK、P38水平明顯降低。所以這個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PL能有效地通過(guò)ROS介導(dǎo)的P38和JNK通路誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的凋亡。

1.2 Burkitt淋巴瘤 Han等[3]研究了蓽茇酰胺對(duì)Burkitt淋巴瘤的抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低濃度的蓽茇酰胺能有效地抑制EBV+、EBV-兩種Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系的細(xì)胞的增殖，而且蓽茇酰胺有效地殺傷Burkitt淋巴瘤細(xì)胞具有濃度依賴(lài)性，但對(duì)正常的淋巴細(xì)胞無(wú)明顯的細(xì)胞毒性，EMSA實(shí)驗(yàn)顯示蓽茇酰胺能減弱NF-kB、MYC的活性。實(shí)驗(yàn)顯示E2F1，MYB的表達(dá)分別下降3倍、7倍，相反，GADD45B的表達(dá)卻明顯增高。編碼凋亡蛋白的BAX和BIM，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL都無(wú)明顯的改變。Burkitt淋巴瘤細(xì)胞經(jīng)蓽茇酰胺干預(yù)后，EBV細(xì)胞中LMP-1(NF-Kb的活化劑)的表達(dá)明顯降低。表明蓽茇酰胺對(duì)Burkitt淋巴瘤的抗腫瘤作用是通過(guò)抑制NF-Kb、MYB通路殺傷Burkitt淋巴瘤細(xì)胞。

1.3 結(jié)腸癌 Randhawa等[4]研究發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺能有效地誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，而在蓽茇酰胺濃度在10 μmol/L以下時(shí)對(duì)正常的結(jié)腸黏膜細(xì)胞無(wú)明顯的細(xì)胞毒副作用。實(shí)驗(yàn)中蓽茇酰胺明顯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29、HCT116的增殖。在蓽茇酰胺干預(yù)下P-PERK的表達(dá)明顯增加，而同時(shí)加入MEK阻滯劑U0126和蓽茇酰胺處理后，ERK的蛋白表達(dá)明顯降低。蓽茇酰胺能降低HT-29細(xì)胞60%的活力，而同時(shí)加入U(xiǎn)0126和蓽茇酰胺的HT-29細(xì)胞較只用蓽茇酰胺處理的細(xì)胞活力增加25%。所以，蓽茇酰胺是通過(guò)ERK通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。

1.4 卵巢癌 Gong等[5]研究發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡，并協(xié)同順鉑、紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。用蓽茇酰胺干預(yù)三種卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2708、OVCAR3、SKOV3和人胚胎干細(xì)胞系HEK293T，結(jié)果顯示蓽茇酰胺對(duì)前三種細(xì)胞具有明顯的抑制作用，而對(duì)HEK239T無(wú)明顯的作用。OVCAR3細(xì)胞在進(jìn)行蓽茇酰胺干預(yù)后，結(jié)果顯示蓽茇酰胺明顯地誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡。其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)主要是使細(xì)胞停留在G2/M期。細(xì)胞中C-PARP蛋白水平增加，并具有時(shí)間和濃度依賴(lài)性。實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞內(nèi)的ROS水平明顯升高。對(duì)OVCAR3細(xì)胞進(jìn)行蓽茇酰胺和NAC同時(shí)進(jìn)行干預(yù)，細(xì)胞凋亡減弱；細(xì)胞中C-PARP蛋白水平較只用蓽茇酰胺干預(yù)的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞中C-PARP蛋白水平明顯降低。蓽茇酰胺同時(shí)和順鉑、紫杉醇干預(yù)OVCAR3細(xì)胞，結(jié)果顯示蓽茇酰胺、順鉑、紫杉醇對(duì)OVCAR3細(xì)胞具有協(xié)同地抑制作用。

1.5 前列腺癌 在先前的研究中已證實(shí)，在前列腺癌中NF-κB的活性隨著激素依賴(lài)性或轉(zhuǎn)移性的增高而增強(qiáng)。Ginzburg等[6]研究中發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺是通過(guò)NF-κB路徑對(duì)雄性激素非依賴(lài)性前列腺癌細(xì)胞起作用的。在研究中，NF-κB的活性隨著蓽茇酰胺作用濃度的增加而下調(diào)，并伴隨著p50、p65亞基的減少和IL-6、IL-8、MMP-9和ICAM-1表達(dá)的減少，細(xì)胞的粘附和侵襲能力也減弱。Gdovine等[7]的研究中，雄性激素受體作為前列腺癌的預(yù)防和治療的標(biāo)志物，而蓽茇酰胺是通過(guò)調(diào)節(jié)ROS依賴(lài)的蛋白酶體來(lái)減少雄性激素受體蛋白表達(dá)的水平。此外，蓽茇酰胺能夠有效地消耗雄性激素受體配體的結(jié)合域來(lái)抑制AR的活性。結(jié)果表明，低濃度的蓽茇酰胺能夠有效地消耗前列腺癌中的AR，同時(shí)抑制抑制AR的轉(zhuǎn)錄和增殖。

1.6 乳腺癌 在早前的研究中發(fā)現(xiàn)突變的PI3K/Akt與三陰性乳腺癌緊密相關(guān)。Shrivastava等[8]的研究中發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺對(duì)三陰性乳腺癌癌細(xì)胞的抑制具有濃度和時(shí)間依賴(lài)性。蓽茇酰胺使三陰性乳腺癌癌細(xì)胞停滯在G0/G1期，通過(guò)下調(diào)NF-kB通路來(lái)激活線(xiàn)粒體的凋亡途徑。胰島素上調(diào)PI3K和下游的細(xì)胞標(biāo)志物Akt、mTOR,再經(jīng)蓽茇酰胺處理后總Akt水平回到原來(lái)水平。蓽茇酰胺在三陰性乳腺癌中還降低P-Akt、P7OS6K1、4E-BP1、CD1、Bcl-2、P53的表達(dá)，而增加Bax-2、細(xì)胞色素C的表達(dá)。細(xì)胞中ROS水平上調(diào)，氧化抑制劑N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)徹底扭轉(zhuǎn)蓽茇酰胺誘導(dǎo)的ROS的積累。所以蓽茇酰胺是通過(guò)PI3K/Akt/mTOR途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白來(lái)抑制三陰性乳腺癌。在研究中，蓽茇酰胺抑制乳腺癌貼壁和非貼壁細(xì)胞的生長(zhǎng)，增加磷酸化Stat3或總Stat3，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡。蓽茇酰胺抑制乳腺癌細(xì)胞的核轉(zhuǎn)位，抑制配體的誘導(dǎo)及Stat3的磷酸化以及多個(gè)Stat3調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。研究表明，蓽茇酰胺直接抑制了Stat3與磷酸化肽配基的蛋白結(jié)合。

1.7 白血病 實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，CD34AML細(xì)胞經(jīng)蓽茇酰胺處理后，細(xì)胞中還原型谷胱甘肽水平明顯降低，而氧化型谷胱甘肽水平升高。說(shuō)明蓽茇酰胺是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞中谷胱甘肽的新陳代謝來(lái)抑制白血病細(xì)胞。Pei等[9]研究中發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺對(duì)白血病細(xì)胞HL-60有明顯的抑制作用。

1.8 惡性間葉腫瘤 在Bezerra等[10]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺對(duì)惡性間葉腫瘤180具有明顯的抑制作用。

1.9 惡性黑色素瘤 Kim等[11]實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤B16細(xì)胞中，蓽茇酰胺能夠抑制因α-黑色素刺激激素(α-MSH)、3-乙丁基-1-甲基黃嘌呤或原卟啉的刺激而產(chǎn)生的黑色素。蓽茇酰胺不是通過(guò)抑制酪氨酸酶催化活性而是通過(guò)抑制酪氨酸酶mRNA的表達(dá)來(lái)產(chǎn)生作用。蓽茇酰胺對(duì)α-MSH的作用是通過(guò)調(diào)節(jié)cAMP作用原件對(duì)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子(酪氨酸酶啟動(dòng)子)的表達(dá)信號(hào)來(lái)起作用的。

1.10 肝癌 在Ryu等[12]的研究中，蓽茇酰胺對(duì)Hep G2細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用，蓽茇酰胺能夠通過(guò)上調(diào)Hep G2細(xì)胞中AMPK的活性，即細(xì)胞中CoA羧化酶的磷酸化和失活來(lái)上調(diào)Hep G2細(xì)胞中AMPK的活性，從而對(duì)Hep G2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

2 調(diào)節(jié)血脂代謝、抗血小板凝集

2.1 降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化 Jin等[13]研究表明，蓽茇酰胺能顯著降低血清中總膽固醇，輕度降低血清中甘油三酸脂。蓽茇酰胺能調(diào)節(jié)血清中總膽固醇、甘油三酸脂和高密度脂蛋白，對(duì)低密度脂蛋白也有輕度的降低。蓽茇酰胺能夠調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)參數(shù)，是一種潛在的降血脂藥物。Son等[14]的研究中，蓽茇酰胺能明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成以及細(xì)胞增殖和NF-κB的激活。能抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。在動(dòng)脈粥樣硬化中，蓽茇酰胺的抑制作用由PDGF-BB誘導(dǎo)的PDGF受體激活及下調(diào)信號(hào)的表達(dá)，如抑制磷脂酶C-1，激活酶1、2，Akt的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.2 抗血小板 Park等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)了蓽茇酰胺潛在的抗血小板作用。在研究中蓽茇酰胺通過(guò)誘導(dǎo)膠原蛋白、花生四烯酸和血小板凝血因子而不是誘導(dǎo)凝血酶來(lái)抑制兔血中血小板的聚集。

3 抗帕金森病

Liu等[16]在蓽茇酰胺對(duì)帕金森病的研究中發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺能夠改善運(yùn)動(dòng)功能障礙和減少多巴胺耗竭。蓽茇酰胺能夠通過(guò)血腦屏障，誘導(dǎo)1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶的減少，改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙和減少多巴胺的消耗。

4 血管屏障作用、抗炎及改善狼瘡性腎炎

在Ku等[17]的研究中，蓽茇酰胺抑制HMGB1和人內(nèi)皮細(xì)胞HMGB1依賴(lài)性炎癥反應(yīng)下調(diào)的釋放。也抑制了HMGB1介導(dǎo)的通透性和白細(xì)胞遷移。此外，蓽茇酰胺還減少HMGB1和敗血癥有關(guān)的死亡率的CLP誘導(dǎo)釋放。

在Lee等[18]研究中，蓽茇酰胺能夠減少由脂多糖引起的血管屏障破壞而引起的滲透性增強(qiáng)，在實(shí)驗(yàn)中，脂多糖使血管滲透性增強(qiáng)，而蓽茇酰胺能明顯減少血管的滲透性，能使模型中上調(diào)的TLR4的表達(dá)、P-P38明顯下降，而對(duì)正常的細(xì)胞的生存無(wú)明顯的影響。蓽茇酰胺作用于炎癥模型后，血管內(nèi)皮細(xì)胞中VCAM-1、ICAM-1、E-selectin的表達(dá)明顯降低，并具有濃度依賴(lài)性；蓽茇酰胺能夠抑制細(xì)胞中促炎因子TNF-α、IL-6，和細(xì)胞中NF-κB、ERK1/2、p65的表達(dá)。在實(shí)驗(yàn)中蓽茇酰胺還能減少因炎癥而引起的死亡率。

在蓽茇酰胺對(duì)狼瘡性腎炎MRL-Fas(lpr)雌性小鼠的研究中，Yao等[19]發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺能顯著降低小鼠的蛋白尿，抑制狼瘡性腎炎的進(jìn)展，并提高了小鼠的存活率。在研究中，小鼠的致腎炎物質(zhì)抗-dsDNA抗體、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α水平降低。小鼠的Th17水平降低，調(diào)節(jié)T細(xì)胞增高。研究表明蓽茇酰胺是通過(guò)抑制Th17細(xì)胞，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性并抑制JAK/STAT3的活化通路來(lái)緩解狼瘡性腎炎。

5 其 他

5.1 抗真菌作用 在Lee等[20]的研究中，蓽茇酰胺對(duì)4種赭曲霉素的生物合成產(chǎn)生影響，明顯抑制了4種菌株中OTA的產(chǎn)生，抑制作用發(fā)生在OTA的合成過(guò)程中聚酮合成的步驟，并且抑制了橘霉素的產(chǎn)生。

5.2 抗血吸蟲(chóng)作用 De Moraes等[21]研究發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺對(duì)血吸蟲(chóng)具有殺傷作用，蓽茇酰胺能夠降低曼氏裂體吸蟲(chóng)成蟲(chóng)體的活性，并使其在24 h內(nèi)死亡；蓽茇酰胺還能引起曼氏裂體吸蟲(chóng)的卵孵化率下降75%，此外，蓽茇酰胺還能導(dǎo)致蟲(chóng)體外皮形態(tài)的變化。

5.3 促進(jìn)黑色素細(xì)胞增殖 在Lin等[22]的研究中，蓽茇酰胺能促進(jìn)黑色素細(xì)胞的增殖，對(duì)治療白癜風(fēng)具有潛在的價(jià)值。

6 結(jié) 語(yǔ)

蓽茇酰胺是一種具有多種藥理學(xué)作用的生物堿，越來(lái)越受到研究者的重視。近年來(lái)的研究表明，蓽茇酰胺具有多種抗惡性腫瘤作用，如抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)、Burkitt淋巴瘤、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌等作用。此外還具有抗血小板、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗帕金森病、抗狼瘡性腎炎、抗炎、抗真菌等有明顯的作用，但對(duì)正常的細(xì)胞、組織和器官無(wú)明顯的毒性。但是蓽茇酰胺的藥理學(xué)機(jī)制還未完全闡述清楚。隨著研究的深入，蓽茇酰胺的藥理學(xué)機(jī)制將被逐漸闡明，具有重大的潛在藥理學(xué)作用及價(jià)值。

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2014-11-08)

陳春雷。E-mail：909862594@qq.com