李益軍，李義凱

(1.東莞市石碣醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞 523290；2.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515)

高尿酸血癥及痛風(fēng)的規(guī)范防治

李益軍1，李義凱2

(1.東莞市石碣醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞 523290；2.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515)

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥(HUA)和痛風(fēng)的患病率逐年增加，已逐漸成為嚴(yán)重威脅人們健康的常見(jiàn)多發(fā)病，應(yīng)引起我們的高度重視。本文分析了HUA和痛風(fēng)易患人群、臨床癥狀和危害，并根據(jù)有關(guān)資料及臨床實(shí)踐，對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)在臨床上的規(guī)范防治進(jìn)行了相關(guān)的闡述，以期為醫(yī)務(wù)工作人員提高對(duì)HUA和痛風(fēng)的診療效果。

高尿酸血癥；痛風(fēng)；防治

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸(SUA)排泄障礙導(dǎo)致血尿酸升高，尿酸鹽從超飽和細(xì)胞外液沉積于組織或器官引起的一組綜合征。典型痛風(fēng)病程包括無(wú)癥狀高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)3個(gè)階段[1]。目前高尿酸血癥(HUA)和痛風(fēng)是一種遍布于世界的常見(jiàn)病[2-6]，其防治已在全球受到廣泛重視，而近期由中華醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)頒布制定的《高尿酸血癥(HUA)和痛風(fēng)治療的專(zhuān)家共識(shí)》，集中體現(xiàn)了當(dāng)前國(guó)內(nèi)外對(duì)于HUA和痛風(fēng)危害與防治的高度重視，故結(jié)合我們臨床實(shí)踐把握規(guī)范化診治要點(diǎn)十分必要。

1 HUA和痛風(fēng)易患人群及臨床癥狀

HUA是嘌呤代謝紊亂的持續(xù)病理狀態(tài)，是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期嗜食肉類(lèi)、辛辣食品，熱愛(ài)喝軟飲料，并有飲酒習(xí)慣的男性青中老年人，有肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管病患者，絕經(jīng)后的女性，長(zhǎng)期靜坐者，患有腎結(jié)石者，都是易患人群。臨床上HUA患者早期無(wú)任何臨床癥狀，但隨著患者長(zhǎng)期的HUA得不到糾正，臨床觀察到有部分患者會(huì)出現(xiàn)全身的肌肉及關(guān)節(jié)酸痛、四肢乏力、足跟脹痛，工作易疲勞，晨起時(shí)頸腰酸脹僵硬不適，活動(dòng)后減輕或消失；嚴(yán)重者出頸肩背等多處肌筋膜痛癥狀，癥狀反復(fù)。持續(xù)的血尿酸升高可導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)或其他結(jié)締組織中沉積導(dǎo)致痛風(fēng)，大多數(shù)痛風(fēng)患者的最初臨床表現(xiàn)是突然發(fā)作的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，急性期具有驟然發(fā)作、疼痛劇烈的特征，24～48 h達(dá)到高峰，關(guān)節(jié)及其周?chē)浗M織有明顯的紅、腫、熱、痛，痛如刀割樣劇痛，70%的患者首發(fā)于足拇趾跖趾關(guān)節(jié)，多為單側(cè)發(fā)作，雙側(cè)交替。多數(shù)患者關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，表現(xiàn)為一定的間歇期和慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)[7]。

2 HUA和痛風(fēng)的危害

高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，而且與高血壓、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[8-10]。持續(xù)的高尿酸血癥部分可造成腎損害[7]。高尿酸血癥和超重/肥胖密切相關(guān)，控制體重[體質(zhì)量(BM)I＜24 kg/m2)可能起到預(yù)防高尿酸血癥的作用，進(jìn)而減少其他肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[11-12]。皮膚的痛風(fēng)石破潰后未及時(shí)采取治療措施而并發(fā)感染，可引起菌血癥和敗血癥，痛風(fēng)可致關(guān)節(jié)破壞及畸形，導(dǎo)致功能障礙。因此，防治HUA和痛風(fēng)具有十分重要的意義。

3 HUA與痛風(fēng)的聯(lián)系及區(qū)別

高尿酸血癥和痛風(fēng)可以看作是疾病發(fā)展過(guò)程中的兩個(gè)不同階段，兩者之間沒(méi)有嚴(yán)格的界限，一般的只有5%～12%的高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng)[7]。痛風(fēng)發(fā)作與尿酸水平及持續(xù)時(shí)間，以及與年齡之間有直接關(guān)系。普遍認(rèn)為，高尿酸血癥與痛風(fēng)之間無(wú)本質(zhì)上的區(qū)別，前者是后者的潛伏階段，后者是前者的終結(jié)的標(biāo)志[7]。沒(méi)有臨床癥狀的單純高尿酸血癥患者，并不代表其關(guān)節(jié)組織或腎臟完全正常而未受到尿酸沉積的影響，只不過(guò)是這種尿酸沉積引起的組織損害比較輕微，尚未造成明顯的臨床癥狀。無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者在人群中的發(fā)病數(shù)比痛風(fēng)要高得多，但大部分患者僅有化學(xué)上的異常，并且可能終生未能找到原因。對(duì)高尿酸血癥何時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)橥达L(fēng)，以及如何預(yù)測(cè)高尿酸血癥在將來(lái)會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)，目前尚無(wú)肯定的意見(jiàn)，因此要及早發(fā)現(xiàn)早期高尿酸血癥患者，并盡早采取防治措施以防止痛風(fēng)的發(fā)生。

4 HUA和痛風(fēng)的防治措施

在臨床實(shí)際操作中該如何較為規(guī)范進(jìn)行防治？?jī)烧叨即嬖谌绾谓的蛩岬膯?wèn)題，那該如何較為規(guī)范的降尿酸呢？

4.1 明確起始治療點(diǎn)與治療目標(biāo) 把男性SUA＞420 μmol/L，女性SUA＞360 μmol/L作為干預(yù)治療的起始點(diǎn)，把HUA治療目標(biāo)值應(yīng)定為SUA＜360 μmol/L[13]。要明確治療的原則：當(dāng)有痛風(fēng)發(fā)作且發(fā)作頻繁時(shí)，即使尿酸水平在正常范圍，也需進(jìn)行降尿酸治療，控制靶目標(biāo)值為SUA＜300 μmol/L；無(wú)癥狀HUA合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病時(shí)，尿酸超過(guò)正常范圍，應(yīng)啟動(dòng)降尿酸治療達(dá)治療目標(biāo)；沒(méi)有痛風(fēng)發(fā)作，也無(wú)上述危險(xiǎn)因素，但血尿酸＞520μmol/L也應(yīng)啟動(dòng)降尿酸治療。所有患者均需進(jìn)行治療性生活方式改變，盡可能避免應(yīng)用使尿酸升高的藥物[13-14]。

4.2 明確高尿酸血癥的診斷及簡(jiǎn)單分型 在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。簡(jiǎn)單分型標(biāo)準(zhǔn)：在低嘌呤狀態(tài)下(進(jìn)食低嘌呤飲食5 d后)，尿尿酸＞600 mg/d為尿酸生成過(guò)多型；＜600 mg/d為尿酸排泄減少型；正常嘌呤飲食狀態(tài)，尿尿酸值＞800 mg/d為尿酸生成過(guò)多型，不少患者同時(shí)存在生成增多和排泄減少兩種缺陷即混合型，有條件的可精確分型[14]，更有助于幫助臨床分型治療。

4.3 明確何時(shí)需要藥物治療 如何選擇藥物？主要依據(jù)上述兩點(diǎn)。臨床上一般均根據(jù)簡(jiǎn)單分型用藥，原則上尿酸生成過(guò)多型應(yīng)給予抑制尿酸生成藥(別嘌醇為代表)；尿酸排泄不良型應(yīng)給予促尿酸排泄藥(苯溴馬隆、丙磺舒等)；但臨床上往往較難嚴(yán)格分型，有臨床研究顯示約90%的原發(fā)性高尿酸血癥屬于排泄不良型[13]。同時(shí)還應(yīng)根據(jù)降尿酸的作用機(jī)制，在腎功能正?；蜉p度損害時(shí)及尿酸排出量減少或正常時(shí)可用促進(jìn)尿酸排泄藥；在中度以上腎功能損害及(或)尿酸排出過(guò)多時(shí)應(yīng)選用抑制尿酸的藥物。在應(yīng)用過(guò)程中把握總的應(yīng)用原則，從小劑量開(kāi)始，以后逐漸加量，血尿酸降至正常后逐漸減量至最低的有效維持量，并進(jìn)行較長(zhǎng)期的維持。

4.4 明確兩種代表性降尿酸藥的適應(yīng)證及注意事項(xiàng) 筆者認(rèn)為在以下幾種情況下應(yīng)使用別嘌醇：①有明顯的24 h尿尿酸生成過(guò)多型患者，普食24 h尿尿酸＞1 100 mg，經(jīng)低嘌呤飲食控制后24 h尿尿酸仍＞1 000 mg；②有中度以上腎功能受損者；③對(duì)大劑量的促尿酸排泄藥物反應(yīng)不佳/無(wú)效或因其副作用不能耐受者；④有大量痛風(fēng)石沉積于腎臟者。在使用別嘌醇時(shí)應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題：①別嘌醇的超敏反應(yīng)綜合征：發(fā)生率0.1%～0.4%，在使用1～4周后出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細(xì)胞增高、進(jìn)行性腎衰竭，甚至致死[1]。建議在使用別嘌醇前如有條件應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801基因快速PCR檢測(cè)，結(jié)果陽(yáng)性者不予使用[13]。醫(yī)師應(yīng)告之患者如出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹立刻停藥并就診；②應(yīng)定期復(fù)查肝腎功能和血象，并根據(jù)肝腎功能及血象調(diào)整用藥劑量；③腎功能不全者應(yīng)減量，推薦劑量為50～100 mg/d，Ccr＜15 ml/min禁用。促進(jìn)尿酸排泄的藥(苯溴馬隆)：該藥主要通過(guò)抑制近曲小管對(duì)尿酸的重吸收而達(dá)到排尿酸的作用。應(yīng)用適應(yīng)證：①有尿酸排泄減少型患者，普食24 h尿尿酸＜800 mg/d；②腎功能正?；駽cr＞20 ml/min的腎功能不全的痛風(fēng)和HUA患者；③無(wú)尿路及復(fù)發(fā)性腎結(jié)石的痛風(fēng)患者；④別嘌醇治療無(wú)效的患者。在使用苯溴馬隆時(shí)應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題：①治療期間每日飲水量2 000 ml以上；②用藥時(shí)可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉合劑堿化尿液，將pH值維持在6.2～6.9之間；③對(duì)本品過(guò)敏、嚴(yán)重腎功能損害、嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用。

4.5 明確急性期的用藥原則 秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥，但由于該藥品毒性較大，故不必將秋水仙堿作為首選。而非甾體類(lèi)抗炎藥療效肯定，短程治療不良反應(yīng)少，可考慮作為治療痛風(fēng)的首選藥物，腎上腺皮質(zhì)激素僅在關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作且癥狀較重、經(jīng)非甾體類(lèi)抗炎藥和秋水仙堿治療無(wú)效時(shí)才考慮使用；而對(duì)于降尿酸藥物應(yīng)用：在急性期一般不主張用降尿酸藥物，一般考慮在急性期癥狀緩解(≥2周)開(kāi)始，而在2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)防治建議中指出，HUA患者如發(fā)作痛風(fēng)，應(yīng)積極給予抗炎鎮(zhèn)痛藥物治療，但不需要停用原用降尿酸藥物，在2012年美國(guó)ACR痛風(fēng)治療指南首次提出在抗炎治療的基礎(chǔ)上可以立即開(kāi)始降尿酸治療。醫(yī)務(wù)工作者可根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)實(shí)踐選擇使用并加以驗(yàn)證。

4.6 明確治療HUA的同時(shí)應(yīng)積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性疾病及心血管危險(xiǎn)因素 當(dāng)單藥治療不能使血尿酸控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療；某些降血壓、降血脂藥具有輕度降尿酸作用，如氯沙坦、非諾貝特等[15-17]，在適應(yīng)證下，可優(yōu)先選用。

4.7 明確新型降尿酸藥物 非布索坦(Febuxostat)[18]為非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，主要適用于對(duì)別嘌呤過(guò)敏、耐受性差以及不宜使用促尿酸排泄藥物或難治性痛風(fēng)的患者，該藥服用劑量為40 mg或80 mg，每日1次。尿酸酶包括拉布立酶(Rasburicase)、培格洛替酶(Pegloticase)，具有很強(qiáng)的降尿酸作用[19]，能催化尿酸氧化為更易溶解、更易被腎臟排泄的尿囊素。在國(guó)外已用于防治高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)、腫瘤溶解性高尿酸血癥，但在國(guó)內(nèi)尚未上市。

最后，還要明確痛風(fēng)患者應(yīng)持續(xù)6個(gè)月甚至1年以上的降尿酸，并配合小劑量的抗炎藥治療，方有利于體內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶的溶解和清除，使擴(kuò)大的體內(nèi)尿酸池逐漸恢復(fù)正常，進(jìn)而控制痛風(fēng)的復(fù)發(fā)[13]；更要明確在防治的整個(gè)過(guò)程中均應(yīng)以改善生活方式為核心，包括健康飲食(低嘌呤飲食為主)、戒煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重，并進(jìn)行健康教育[20-21]。

5 小結(jié)

高尿酸血癥和痛風(fēng)應(yīng)強(qiáng)調(diào)飲食和生活方式的改變、控制危險(xiǎn)因素、定期隨訪；在實(shí)際治療過(guò)程中應(yīng)靈活掌握上述原則，綜合分析患者病情、分期、分型，進(jìn)行合理用藥、規(guī)范診治；還應(yīng)積極行降壓、降脂、減重及改善胰島素抵抗等綜合治療；應(yīng)進(jìn)行高尿酸血癥和痛風(fēng)的防治知識(shí)的宣傳，開(kāi)展普及及預(yù)防高尿酸血癥知識(shí)；該類(lèi)疾病的發(fā)生有年輕化趨勢(shì)，大規(guī)模的血尿酸檢測(cè)及對(duì)高危人群進(jìn)行血尿酸常規(guī)檢測(cè)在防治中也具有重要的意義。這樣才能更好、更規(guī)范化地進(jìn)行HUA和痛風(fēng)的防治，使每一位高尿酸血癥和/或痛風(fēng)的患者盡可能達(dá)到滿(mǎn)意的效果。

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李益軍。E-mail：liyijun16388@163.com