鄧 旭,寧 實(shí),徐麗君,梁園園,韓 秋,李凌冰,賈大林△(.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 00；.武警遼寧省總隊(duì)第二支隊(duì)，沈陽(yáng) 004；.武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)二科，沈陽(yáng) 004)

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·臨床探討·

西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)糖耐量減低患者血漿C-反應(yīng)蛋白和血脂水平的影響*

鄧 旭1,寧 實(shí)2,徐麗君3,梁園園3,韓 秋3,李凌冰3,賈大林1△
(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 110031；2.武警遼寧省總隊(duì)第二支隊(duì)，沈陽(yáng) 110034；3.武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)二科，沈陽(yáng) 110034)

目的 研究糖耐量減低(IGT)患者經(jīng)西格列汀與二甲雙胍干預(yù)治療前后血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)與血脂濃度的變化。方法 選取符合標(biāo)準(zhǔn)的IGT患者54例，分為西格列汀治療組(S組)、二甲雙胍組(M組)、西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組(SM組)，每組均為18例，3組患者均制訂個(gè)性化的生活與運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。觀察3組患者治療前及治療24 周后的血清CRP及其血脂濃度變化情況。結(jié)果 3組IGT患者治療24周后血清CRP、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、D-二聚體(D-D)均較治療前有所降低(P<0.05)，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較治療前升高(P<0.05)；治療24周后S組與M組患者血清TC、TG、HDL-C、D-D濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，S組與M組患者血清TC、TG、FPG、D-D濃度均高于SM組(P<0.05)，S組與M組患者血清HDL-C濃度低于SM組(P<0.05)，而S組患者血清CRP濃度低于M組(P<0.05)，S組與M組患者血清CRP濃度均低于SM組(P<0.05)。結(jié)論 西格列汀與二甲雙胍均能降低IGT患者血脂濃度與緩解血清炎性反應(yīng)，且兩者聯(lián)合效果更好。

糖耐量異常； 西格列汀； 二甲雙胍； C-反應(yīng)蛋白； 血脂； 空腹血糖

糖耐量減低(IGT)是糖尿病和糖耐量正常之間特殊異常的代謝狀態(tài)，是糖尿病發(fā)病的前期階段，在此階段不但糖尿病發(fā)生率顯著升高，而且心腦血管疾病的發(fā)病率也顯著升高[1]。IGT的防治是糖尿病三級(jí)預(yù)防之一，目前關(guān)于IGT治療是否需要藥物尚無(wú)定論。D-二聚體(D-D)與C-反應(yīng)蛋白(CRP)濃度在糖代謝紊亂、心腦血管疾病患者血清中可能發(fā)生升高，IGT患者血清中D-D、CRP濃度可能已有明顯升高[2]。IGT患者血清中胰島素抑制脂肪分解的能力有所降低，血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度降低[3]。

西格列汀作為一種新型口服降糖藥物，近年來(lái)逐漸受到重視，它是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，可以用來(lái)防治IGT進(jìn)展為2型糖尿病(T2DM)[4]。二甲雙胍為雙胍類(lèi)口服降糖藥，能增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制腸道對(duì)葡萄糖吸收，二甲雙胍不僅具有控制血糖的作用，而且具有很強(qiáng)的降血脂作用，已廣泛應(yīng)用于肥胖型糖尿病患者的治療中[5]。本研究旨在觀察西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療IGT患者前后血清CRP、D-D、血脂濃度的變化，進(jìn)一步探討其糾正IGT患者血脂紊亂與炎性因子紊亂的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月至2014年7月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診首次確診為IGT的54例患者(所有病例均由專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員制訂糖尿病飲食食譜及運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，且患者依從性較好)，分為3組：西格列汀治療組(S組)、二甲雙胍組(M組)、西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組(SM組)，每組均為18例。3組患者年齡47～76歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～26 kg/m2，且3組患者在性別、年齡、BMI等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。IGT患者的入選上均參照WHO1999年制定的IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：空腹血糖(FPG)在6.1～<7.0 mmol/L，75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，口服后2 h血糖在7.8～<11.1 mmol/L。所有研究對(duì)象均排除合并以下疾?。?1)甲狀腺功能亢進(jìn)、各種類(lèi)型的糖尿病、痛風(fēng)、高血壓、急慢性胰腺炎以及嚴(yán)重肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、心肺功能不全者，服用影響糖類(lèi)、脂肪、蛋白質(zhì)代謝的藥物；(2)3個(gè)月內(nèi)經(jīng)過(guò)外科手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷；(3)使用免疫抑制劑及大劑量解熱鎮(zhèn)痛藥物：如抗排斥反應(yīng)藥物、非甾體抗炎藥、類(lèi)固醇激素及鴉片類(lèi)藥物等；(4)急性感染、惡性腫瘤、腦血管病等疾病。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較[n(%)或±s，n=18]

1.2 主要試劑 西格列汀為美國(guó)默沙東公司提供(商品名：捷諾維，規(guī)格：每片100mg，批號(hào)：130209J)；二甲雙胍美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司產(chǎn)品(商品名：格華止，每粒500mg批號(hào)：132189G)；血清TG、TC、LDL-C、CRP濃度檢測(cè)所采用的7030全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀為日本日立公司提供，血清TG、TC、LDL-C、FBG濃度檢測(cè)試劑盒為上海復(fù)星長(zhǎng)征有限公司提供；D-D采用干式免疫放射色譜法，試劑盒為美艾利爾(上海)醫(yī)療器械有限公司提供，CRP檢測(cè)采用免疫比濁法，試劑盒為北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供。

1.3 方法

1.3.1 人群的分組與處理 經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)實(shí)施后進(jìn)行以下研究：將54例IGT患者依據(jù)其具體情況制訂個(gè)性化的生活及運(yùn)動(dòng)方案，醫(yī)務(wù)人員每2周隨訪監(jiān)督患者的執(zhí)行情況1次。在此基礎(chǔ)上，S組：口服西格列汀100mg，1次/日；M組：初始口服二甲雙胍500mg，3次/日、每日餐中口服；SM組：口服西格列汀100mg，1次/日，聯(lián)合二甲雙胍500mg，3次/日、每日餐中口服。西格列汀每日劑量不超過(guò)200mg，二甲雙胍每日劑量不超過(guò)2 000mg。3組患者在試驗(yàn)期間每周電話隨訪1次，每2～4 周門(mén)診隨訪1次。連續(xù)治療24周后抽取靜脈血5mL(抽血前禁食水10h)。

2 結(jié) 果

3組IGT患者治療24周后血清CRP、TC、TG、LDL-C、D-D均較治療前有所降低(P<0.05)，HDL-C較治療前有所升高(P<0.05)，治療24周后S組與M組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、D-D濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，S組與M組患者血清TC、TG、LDL-C、FBG濃度均高于SM組(P<0.05)，S組與M組患者血清HDL-C濃度均低于SM組(P<0.05)，而S組血清CRP濃度低于M組(P<0.05)，S組與M組患者血清CRP濃度均低于SM組(P<0.05)。治療前3組間血糖差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后S組血糖高于M組與SM組(P<0.05)，M組低于SM組(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 24周后兩組治療前后血清CRP、D-D、血脂濃度對(duì)比±s，n=18)

續(xù)表2 24周后兩組治療前后血清CRP、D-D、血脂濃度對(duì)比±s，n=18)

注：與同組內(nèi)治療前比較，#P<0.05；與S組比較，△P<0.05；與M組比較，▲P<0.05。

3 討 論

IGT是T2DM的進(jìn)展過(guò)程之一，對(duì)人體的危害性主要體現(xiàn)在以下兩方面：(1)逐漸發(fā)展為T(mén)2DM，空腹及餐后血糖的糖毒性逐漸損傷胰島β細(xì)胞，胰島β細(xì)胞功能損失50%以上后，所分泌的胰島素就不能維持正常人體需要，約60%以上的IGT患者5年后轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)2DM；(2)IGT會(huì)增損傷大血管與微血管內(nèi)皮[6]。對(duì)比糖耐量正常者，IGT者轉(zhuǎn)變成為T(mén)2DM的概率增加，臨床表現(xiàn)往往是以餐后2h血糖升高為主，而空腹血糖略微升高或是基本正常[1]。餐后血糖的升高可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)活動(dòng)度增強(qiáng)，從而造成血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮纖維化與功能失調(diào)，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，將D-D作為老年心肌梗死的早期預(yù)警指標(biāo)[7]。CRP是一種重要的非特異性炎癥標(biāo)志物，IGT患者CRP升高的可能機(jī)制為胰島素抵抗：(1)胰島素敏感性降低會(huì)抑制胰島素的生理作用，導(dǎo)致CRP合成增加；(2)胰島素分泌不足。高胰島素血癥可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL)-6，大量的IL-6使CRP生成增加，IGT的發(fā)病機(jī)制可能與餐后高血糖加重胰島素抵抗(IR)，IR引起氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管炎性反應(yīng)等，而D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶作用后的產(chǎn)物[8]。

控制糖尿病不能只關(guān)注血糖的控制，存在IR的IGT患者還易發(fā)生一系列心血管疾病，嚴(yán)格控制IGT患者的體質(zhì)量與血脂才能有效預(yù)防糖尿病患者的并發(fā)癥。西格列汀作為一種DPP-4抑制劑，本實(shí)驗(yàn)單獨(dú)經(jīng)西格列汀治療的18例IGT患者，血脂及CRP濃度均低于治療前，說(shuō)明DPP-4抑制劑能降低IGT患者的血脂水平與炎性反應(yīng)，研究表明口服葡糖糖后能引起“腸促胰素效應(yīng)”，葡萄糖吸收入血能促進(jìn)胰升糖素樣肽1(GLP-1)分泌，并能很好地抑制胰高血糖素的分泌，進(jìn)一步降低血糖，但是人體內(nèi)的GLP-1半衰期較短，人體內(nèi)的DPP-4可以迅速將其降解，而通過(guò)外源性DPP-4抑制劑抑制DPP-4對(duì)GLP-1的降解，使血清中GLP-1半衰期延長(zhǎng)，充分發(fā)揮其降低血糖與糾正血脂紊亂的功效[4]。二甲雙胍是目前唯一有證據(jù)表明可以降低T2DM患者心血管并發(fā)癥的降糖藥物，早在1998年UKPDS就證實(shí)：在接受二甲雙胍強(qiáng)化治療的患者在降低42%的糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)可以降低39%的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)和41%的卒中風(fēng)險(xiǎn)，具有心血管保護(hù)作用[5]。本試驗(yàn)單獨(dú)經(jīng)二甲雙胍治療的18例IGT患者，血脂及CRP、D-D濃度均低于治療前，與以往試驗(yàn)結(jié)果相同[9]，治療后血清S組與M組患者血清TC、TG、HDL-C、D-D濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而降低FPG方面二甲雙胍強(qiáng)于西格列汀(P<0.05)，此外西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療后血清TG、TC、CRP、HDL-C、D-D濃度均低于治療前(P<0.05)，且低于單獨(dú)使用這兩種藥物的組，與周鵬等[10]研究結(jié)果相同。

西格列汀與二甲雙胍均有在降低血糖作用的同時(shí)改善IR狀態(tài)與保護(hù)胰島β細(xì)胞的功效，鑒于DPP-4抑制劑獨(dú)特的降糖機(jī)制，可以與所有類(lèi)型的口服降糖藥物聯(lián)合使用，而目前針對(duì)DPP-4聯(lián)合使用的藥物僅僅針對(duì)于二甲雙胍，其他藥物研究較少[10]。IGT患者進(jìn)行聯(lián)合藥物干預(yù)可很好地改善糖耐量異常狀態(tài)，降低IR狀態(tài)，預(yù)防或延緩IGT進(jìn)展為T(mén)2DM、降低血脂與血清炎性因子，預(yù)防IGT人群的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。本試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了西格列汀與二甲雙胍均能很好地降低血清CRP、D-D濃度與血脂濃度，且兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更好，而血清CRP、D-D濃度與血脂濃度之間是否存在一定的相關(guān)性還需要進(jìn)一步研究。

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遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013021011)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.040

A

1672-9455(2015)21-3234-03

2015-03-26

2015-08-18)

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