周 鈞，謝仿云(江蘇省蘇州市立醫(yī)院北區(qū)檢驗(yàn)科 215008)

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·論 著·

血清FIB-4在預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者癌變中的意義

周 鈞，謝仿云
(江蘇省蘇州市立醫(yī)院北區(qū)檢驗(yàn)科 215008)

目的 探討FIB-4指數(shù)對(duì)于慢性乙型肝炎(CHB)患者癌變的指示意義。方法 納入122例CHB患者，根據(jù)是否發(fā)展成原發(fā)性肝癌(HCC)分為HCC組和CHB組，分別計(jì)算FIB-4指數(shù)并比較差異，HCC累積發(fā)病率用Kaplan-Meier曲線分析。結(jié)果HCC組FIB-4年增加率(ΔFIB-4/年)高于CHB組(P=0.02)。ΔFIB-4/年大于或等于0.28患者中有35例發(fā)展為HCC，ΔFIB-4/年小于0.28患者中有17例發(fā)展為HCC，兩組間HCC發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。結(jié)論FIB-4除可用于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)外，其年增加率或還可用于預(yù)測(cè)CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

肝癌； 肝纖維化；FIB-4； 乙型肝炎

我國(guó)是乙型肝炎病毒(HBV)感染大國(guó)，人群乙型肝炎表面抗原(HBeAg) 攜帶率約7.18%，慢性乙型肝炎(CHB)患者約有2 000萬(wàn)[1]。HBV長(zhǎng)期感染會(huì)導(dǎo)致肝臟纖維化，其中有10%～20%可發(fā)展為肝硬化，而肝硬化中3%～6%可演變?yōu)樵l(fā)性肝癌(HCC)[2]。對(duì)于CHB患者肝臟纖維化程度監(jiān)測(cè)有助于了解肝病的進(jìn)展，對(duì)預(yù)防并及早診斷是否發(fā)展為HCC具有重大的意義。有研究認(rèn)為肝纖維化是一種癌前病變，與HCC關(guān)系密切，對(duì)肝纖維化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)或可提示HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。FIB-4指數(shù)是近年來(lái)提出的可用于診斷肝纖維化程度的指標(biāo)，由于其能對(duì)肝纖維化實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)傷檢查和實(shí)時(shí)跟蹤，已成為國(guó)際肝病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究旨在探討FIB-4指數(shù)對(duì)于CHB患者癌變的指示意義，為慢性乙肝患者肝病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月至2008年12月于本院就診的CHB患者共122例，所有患者在進(jìn)行第一次肝穿刺活檢時(shí)均未發(fā)生肝癌。其中有52例至2014年12月最后一次隨訪時(shí)被確診為HCC，作為HCC組；70例為與HCC組年齡相仿、肝纖維化程度構(gòu)成相似且尚未發(fā)展為肝癌的乙型肝炎患者，作為CHB組；所有研究對(duì)象至研究結(jié)束均在世且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)合并有其他類(lèi)型肝炎病毒感染；(2)由于酒精、藥物等引起了肝臟損傷；(3)首次檢查時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝癌；(4)有其他部位腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 血液標(biāo)本收集 患者在行肝組織活檢當(dāng)天取空腹血，采用貝克曼LX20全自動(dòng)生化儀和配套試劑盒檢測(cè)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)；其他指標(biāo)如血小板計(jì)數(shù)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PⅢP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層粘連蛋白(LN)采用常規(guī)檢測(cè)方法測(cè)定?；颊咴诰嗍状尾裳蟮?年，再次采血檢測(cè)上述指標(biāo)。FIB-4[4]計(jì)算如下：FIB4指數(shù)=(年齡×AST)/(血小板計(jì)數(shù)×ALT1/2)，患者兩次檢測(cè)FIB-4年增長(zhǎng)率用ΔFIB-4/年表示，計(jì)算如下：ΔFIB-4/年=(第2年FIB-4指數(shù)-首次FIB-4指數(shù))/2年。

1.2.2 肝組織活檢 肝活檢在B超引導(dǎo)下穿刺，獲取大于1 cm的肝組織，中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋后切片。做蘇木素-伊紅(HE)染色和網(wǎng)狀纖維染色，由病理科醫(yī)生將肝臟纖維化程度分為S0～S4級(jí)。

1.2.3 隨訪 隨訪工作開(kāi)始于2008年9月，隨訪至2014年12月，主要采取電話(huà)隨訪的方式，無(wú)失訪患者。

2 結(jié) 果

2.1HCC組和CHB組兩組患者在首次肝活檢時(shí)臨床特征的比較 對(duì)于肝纖維化程度分布相似的HCC組和CHB組，兩組在年齡、性別、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和FIB-4指數(shù)等資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組2年后部分肝纖維化血清生化指標(biāo)的比較 在納入研究的第2年，HCC組患者和CHB組在血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白和FIB-4間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原等水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3HCC組和CHB組兩組患者ΔFIB-4/年的比較 122例乙型肝炎患者ΔFIB-4/年平均水平為0.28±0.18，其中HCC組為0.41±0.18，CHB為0.25±0.15。在本研究結(jié)束時(shí)間內(nèi)發(fā)展為HCC的乙型肝炎患者(n=52)中FIB-4的年升高率要高于尚未發(fā)展為HCC的乙型肝炎患者(n=70)，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而透明質(zhì)酸和層粘連蛋白的年變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組患者首次肝活檢時(shí)臨床特征的比較±s或n(%)]

表2 兩組患者第2年部分肝纖維化血清生化指標(biāo)的比較±s)

表3 部分血清肝纖維化指標(biāo)年變化的比較

2.4 在慢性乙肝患者中HCC累計(jì)發(fā)病率的分析 以ΔFIB-4年升高率作為分組依據(jù)，0.28作為臨界值，112例患者中ΔFIB-4/年高于該值的有62例，低于該值的有58例。至隨訪結(jié)束，ΔFIB-4/年大于或等于0.28患者中有35例發(fā)展為HCC；ΔFIB-4/年小于0.28患者中有17例發(fā)展為HCC，兩組間HCC發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，見(jiàn)圖1。

圖1 在ΔFIB-4/年不同的組別中HCC累計(jì)發(fā)病率

3 討 論

乙型肝炎已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。其中感染HBV會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉淀，即肝纖維化。肝纖維化是肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段，而其中有相當(dāng)一部分人發(fā)展成肝癌。對(duì)肝纖維化程度及時(shí)監(jiān)測(cè)有助于預(yù)測(cè)肝病發(fā)展趨勢(shì)，預(yù)測(cè)患者預(yù)后，為臨床治療提供依據(jù)。對(duì)于肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢[5]，然而由于該法取材局限，造成創(chuàng)傷較大，不便實(shí)時(shí)跟蹤，臨床應(yīng)用受到限制。血清學(xué)監(jiān)測(cè)是近年來(lái)發(fā)展迅速并對(duì)肝纖維化具有一定診斷價(jià)值的非創(chuàng)傷性診斷方法，包括血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等[6]，此外根據(jù)血清中AST、ALT等計(jì)算的血小板比值指數(shù)(APRI)評(píng)分和FIB-4指數(shù)也具有不錯(cuò)的診斷價(jià)值[7]。

現(xiàn)有不少認(rèn)為肝纖維化與HCC密切相關(guān)的報(bào)道。黃月華等[3]認(rèn)為肝纖維化是癌前病變，血清學(xué)指標(biāo)，如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等可用于預(yù)測(cè)慢性肝病患者的預(yù)后。宗云奎等[8]認(rèn)為透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白4項(xiàng)肝纖維化檢測(cè)指標(biāo)不僅能夠反映肝纖維化程度，也能反映肝癌病情的程度，其與甲胎蛋白(AFP)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于肝癌診斷具有較好的臨床價(jià)值。勞明等[9]則認(rèn)為血清肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)對(duì)HCC肝纖維化程度的判斷、鑒別轉(zhuǎn)移性肝癌有一定的價(jià)值。

FIB-4指數(shù)包含ALT、AST、血小板計(jì)數(shù)和年齡4個(gè)指標(biāo)，由ValletPichard最先提出并用于丙肝患者肝纖維化程度的評(píng)價(jià)[4]。除丙型肝炎外，F(xiàn)IB-4指數(shù)還可用于乙型肝炎患者肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。張彥亮等[10]報(bào)道FIB-4用于評(píng)價(jià)FIB-4≥S2級(jí)的曲線下面積為0.813，當(dāng)cutoff值為1.56時(shí)，診斷肝纖維化敏感性和特異性分別為86.21%和71.43%。張宇鋒等[11]得到類(lèi)似結(jié)果，并認(rèn)為可以較準(zhǔn)確地估計(jì)CHB患者有無(wú)顯著纖維化，從而使多數(shù)患者避免肝穿刺活檢。盡管不止這些研究報(bào)道FIB-4與肝纖維化的密切關(guān)系，此前也有報(bào)道認(rèn)為術(shù)前FIB-4 指數(shù)大于或等于3.25是影響肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，但尚無(wú)有關(guān)FIB-4與CHB癌變的報(bào)道。

本研究納入122例CHB患者，并根據(jù)是否發(fā)展為HCC分為HCC組和CHB組。由于兩組患者不同肝纖維化程度構(gòu)成相似，兩組間在其他一些肝纖維化指標(biāo)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。然而兩組間FIB-4每年變化情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，發(fā)展為HCC的患者中(HCC組)FIB-4的增加程度要高于未發(fā)展為HCC的患者(CHB組)。該結(jié)果提示CHB患者FIB-4增加明顯的患者更可能發(fā)展成為HCC。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在ΔFIB-4/年大于或等于0.28的患者中，HCC累積發(fā)病率高于ΔFIB-4/年小于0.28的患者。FIB-4年增長(zhǎng)率的大小反映了肝纖維化的進(jìn)展速度，比單純的FIB-4更能反映肝病的進(jìn)展。FIB-4增加越顯著，其發(fā)展成HCC的風(fēng)險(xiǎn)越高。

綜上所述，計(jì)算FIB-4所需的指標(biāo)檢測(cè)方法和所需儀器試劑常規(guī)，能在絕大部分醫(yī)院開(kāi)展，簡(jiǎn)單方便，F(xiàn)IB-4指數(shù)除可用于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)外，其年增加率還可用于評(píng)價(jià)CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.

[2]廖寶林,林思煒,張復(fù)春,等.慢性乙型肝炎患者ALT、HBV DNA及血清肝纖維化標(biāo)志物與肝纖維化程度的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志,2012,28(9):657-660.

[3]黃月華,曾文鋌,楊華禮.肝纖維化與原發(fā)性肝癌關(guān)系的臨床探討[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(1):53-54.

[4]Vallet-Pichard A,Mallet V,Pol S.FIB-4:a simple,inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV-infected patients [J].Hepatology (Baltimore,Md),2006,44(3):769-771.

[5]劉京,劉映霞,董常峰,等.ARFI、Forns指數(shù)、FIB-4和APRI無(wú)創(chuàng)診斷慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的研究[J/CD].中國(guó)肝臟病雜志：電子版,2014,6(1):18-21.

[6]韓軼,劉立新.肝纖維化血清學(xué)診斷指標(biāo)研究進(jìn)展[J/CD].中華消化病與影像雜志：電子版,2013,3(4):35-41.

[7]張大鹍,陳敏,劉陽(yáng),等.ARFI與APRI指數(shù)對(duì)非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的診斷價(jià)值 [J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2013,24(3):178-181.

[8]宗云奎,李方都,張晨光.肝纖維化檢測(cè)指標(biāo)對(duì)肝硬化和肝癌診斷的價(jià)值[J].疾病控制雜志,2000,4(2):118-119.

[9]勞明,潘元平,朱波,等.原發(fā)性肝癌患者血清肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)的意義[J].實(shí)用癌癥雜志,2006,21(4):371-372,395.

[10]張彥亮,洪定玲,邊維良,等.FIB-4指數(shù)對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷價(jià)值[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2009,18(3):213-214.

[11]張宇鋒,時(shí)紅,陳祿彪,等.FIB-4指數(shù)對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷價(jià)值[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2010,24(3):215-217.

[12]朱耿隆,楊祿坤,林志東,等.術(shù)前 Fib-4指數(shù)對(duì)肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].山東醫(yī)藥,2014,54(17):4-6.

Significance of serum FIB-4 in predicting canceration of chronic hepatitis B patients

ZHOUJun,XIEFang-yun
(DepartmentofClinicalLaboratory,SuzhouMunicipalHospital(NorthBranch),Suzhou,Jiangsu215008,China)

Objective To investigate the indicating significance of FIB-4 index in canceration of chronic hepatitis B(CHB) patients.Methods 122 CHB patients were included in this study and divided into the hepatocellular carcinoma(HCC) group and the CHB group according to whether developing to HCC.The FIB-4 index was calculated and its differences were compared.The Kaplan-Meier curve was used to evaluate the cumulative incidence of HCC.Results The annual increasing rate(ΔFIB-4/year) in the HCC group was higher than that in the CHB group(P=0.02);in ΔFIB-4/year ≥0.28,35 cases developed to HCC,in ΔFIB-4/year <0.28,17 cases developed to HCC,the incidence rate of HCC had statistical difference between the two groups (P=0.008).Conclusion FIB-4 can be used to evaluate liver fibrosis,in addition,its annual increasing rate can be used to predict the risk of CHB patients developing to HCC.

hepatic fibrosis; liver cancer; hepatitis B; serum markers

周鈞，男，主管檢驗(yàn)師，本科，主要從事臨床檢驗(yàn)工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.023

A

1672-9455(2015)21-3192-02

2015-02-28

2015-07-13)