鄒 華，李夢俠，單錦露，仲召陽，楊鎮(zhèn)洲，肖 何，卿 毅，金 豐，王 閣，王 東(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

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·論 著·

301例Ⅳa期非小細胞肺癌的診治與預后分析*

鄒 華，李夢俠，單錦露，仲召陽，楊鎮(zhèn)洲，肖 何，卿 毅，金 豐，王 閣，王 東△
(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

目的 分析Ⅳa期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床特征，探討其臨床診治的特點及預后因素。方法 分析2009年10月至2013年12月收治的首次診斷為Ⅳa期NSCLC患者301例，隨訪至2014年11月30日，分析其臨床特征及診治情況。主要觀察指標為發(fā)生率、有效率、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。結果 Ⅳa期NSCLC的患者中位PFS為3.3個月(95% CI：2.808～3.792)，中位OS為7.8個月(95% CI：6.700～8.900)。多變量Cox回歸分析表明，體能狀態(tài)(PS)評分、胸腔積液是否可控、能否接受4周期及以上化療是影響疾病進展以及總生存的獨立因素，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療亦是總生存的獨立預后因素。結論 Ⅳa期NSCLC中位OS是7.8個月。對于表皮生長因子受體(EGFR)突變患者，應用TKI治療；對于體能狀態(tài)好的患者，積極控制胸腔積液和全身化療有利于提高Ⅳa期NSCLC患者的生存期。

非小細胞肺癌； Ⅳa期； 胸腔積液； 預后

非小細胞肺癌(NSCLC)除原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結轉移外，胸膜有腫瘤結節(jié)或惡性胸腔積液(或心包積液)者，臨床分期為Ⅳa期。胸腔積液或胸膜轉移在首診肺癌時發(fā)生的比例11%～32%[1]。Ⅳa期肺癌患者生存期短，一般小于6個月，預后不佳，且嚴重影響患者生活質量[2]。因此，研究初診NSCLC伴惡性胸腔積液或胸膜轉移這一特定人群的患病特點、診治現狀及其預后具有重要意義。本研究分析了本院近5年來收治的301例初診Ⅳa期NSCLC患者的臨床特征和診治情況，探討不同治療方式的局部療效，以及相關因素對患者病情進展和總生存預后的影響，為Ⅳa期NSCLC的規(guī)范化診治提供基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年10月至2013年12月本院收治的有明確病理診斷的Ⅳa期NSCLC患者301例，隨訪至2014年11月30日?；颊叩呐R床資料包括年齡、性別、體能狀態(tài)(PS)評分、病理類型、胸腔積液量、胸腔積液顏色、胸腔積液分布、是否伴淋巴結轉移、心包積液、是否進展為其他器官轉移，是否伴糖尿病、阻塞性肺炎，以及胸腔局部治療、接受全身化療情況、肺部放療、分子靶向藥物治療。所有患者均行64排以上胸部CT檢查、腹部超聲及胸腔積液脫落細胞學檢查，依靠胸腔積液或胸膜細胞學檢查、纖維支氣管鏡活檢、淋巴結活檢、經皮肺穿刺活檢等取得病理確診。按照NSCLC診斷標準，明確診斷為Ⅳa期NSCLC。胸腔積液量以初診時胸片影像判斷為少量、中量、大量。以前肋、第2和第4前肋為界，第4肋下的是少量(一般小于500 mL)，2～4肋之間的是中等量(約1 000 mL)，超過第2肋的是大量(一般大于1 500 mL)。

1.2 治療方式 患者胸腔穿刺或胸腔小導管引流后行胸腔內藥物灌注，灌注藥物分為鉑類化療藥物、非鉑類化療藥物、生物免疫制劑、中成藥制劑、多種藥物聯合灌注，每周灌注2次，共2～4次。胸腔積液穿刺引流及控制基本穩(wěn)定后行含鉑雙藥方案的全身化療。對接受了基因檢測的表皮生長因子受體(EGFR)突變型腺癌患者予以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療，部分患者行肺部腫瘤適形放療。

1.3 療效判斷 胸腔積液局部控制療效判斷標準根據WHO療效標準，分為(1)完全緩解(CR)：患者經治療后胸腔積液完全吸收，癥狀消失，經臨床、胸片和B超檢查未見胸腔積液，胸膜增厚小于原有胸腔積液范圍的1/2，維持4周以上。(2)部分緩解(PR)：經臨床、胸片和B超檢查，胸腔積液減少1/2以上，或有較明顯的胸膜增厚(>1/2胸腔)，癥狀改善，維持4周以上，不需要抽液。(3)無效(NC)：胸腔積液仍繼續(xù)或迅速增長，或胸腔積液量減少不到1/2，治療后4周內必須再次抽液者。有效率(ORR)：CR+PR，為胸腔積液可控制。NC為胸腔積液未控制。無進展生存期(PFS)定義為治療至病情進展時間，總生存期(OS)OS定義為確診至患者死亡時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件包完成所有統計。組間率比較采用χ2檢驗，組間PFS和OS采用Kaplan-Meier繪圖，Log-Rank檢驗組間生存時間差異；多因素Cox回歸分析進展風險和死亡風險因素；所有檢驗為雙邊檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 初診Ⅳa期肺癌患者的臨床基線特征 如表1所示，在有效隨訪的301例Ⅳa期NSCLC患者中，男187例，女114例，男女比例為1.64∶1；年齡28～91歲，中位年齡64歲。肺腺癌188例(62.5%)最多見，其次為未明確分類癌82例(27.2%)，肺鱗癌31例(10.3%)。經胸片影像判斷，肺癌惡性胸腔積液初次診斷時惡性胸腔積液量以少量及中量多見，分別為125例(41.5%)和120例(39.9%)。部位分布以右側胸腔積液最多見，139例(46.3%)。并發(fā)癥中，伴阻塞性肺炎96例(31.9%)，伴2型糖尿病24例(8.0%)。本組資料中，截止2014年11月30日未死亡患者共6例。

表1 301例Ⅳa期NSCLC臨床基線特征[n(%)]

2.2 治療方法對控制胸腔積液的療效比較 胸腔內灌注不同藥物的分類觀察中，各胸腔內藥物灌注在胸腔局部療效上差異無統計學意義(Fisher確切概率法χ2=8.178,P=0.123)。見表2。

2.3 初診Ⅳa期NSCLC患者進展、并發(fā)癥及治療相關因素對患者總生存預后的影響 301例Ⅳa期NSCLC患者從治療開始計算，中位PFS為3.3個月(95%CI：2.808～3.792)，中位OS為7.8個月(95%CI：6.700～8.900)。不同進展部位亞組PFS及OS差異均無統計學意義(P>0.05)。是否伴糖尿病及阻塞性肺炎對PFS及OS無影響。胸腔積液局部可控制患者的OS優(yōu)于難控制者(OS:9.2個月vs. 3.8個月,P<0.01)。未接受化療、完成小于4個化療周期以及完成4個及以上化療周期患者的PFS和OS差異均有統計學意義 (均P<0.01)，其中完成4個周期以上化療患者的中位PFS和OS分別達到8.9個月和13.2個月。是否接受TKI治療患者PFS差異無統計學意義(PFS：5.6個月vs. 3.2個月,P=0.056)，但接受TKI治療患者OS明顯長于無TKI治療患者(OS：16.8個月vs. 7.3個月,P=0.001)。但是，是否接受肺部放療患者PFS和OS差異無統計學意義(PFS：5.3個月vs. 3.2個月,P=0.102；OS：10.8個月vs. 7.3個月,P=0.266)。

表2 不同胸腔內局部治療對胸腔積液控制療效的比較[n或n(%)]

表3 不同病理因素對PFS和OS的影響

注：其他包括肝、腎上腺、腹腔。

2.4 Ⅳa期NSCLC生存預后 Cox回歸結果分析 多變量Cox回歸分析表明，PS評分、胸腔積液是否可控、能否接受4周期及以上化療是進展風險的獨立預測因素。PS評分大于2分患者進展風險明顯高于PS評分為0～2分患者(HR=2.512,P<0.01)，胸腔積液4周內未控制患者進展風險顯著高于可控制患者(HR=1.755,P<0.01)，化療4周期以內進展風險高于化療4周期及以上患者(HR=0.453,P<0.01)。對OS而言，PS評分大于2分、胸腔積液4周內未控制、化療少于4周期及未行TKI治療均是總生存的獨立預后因素(P<0.01)，而與胸腔積液量、性別無相關性。見表4、5。

表4 無進展生存Cox回歸結果

表5 總生存Cox回歸結果

3 討 論

肺癌惡性胸腔積液或胸膜轉移可作為惡性腫瘤的首發(fā)癥狀出現，生存時間最短[3-4]。據最近一項研究認為，極少量胸腔積液(<10 mm)的存在可以提示NSCLC預后差[5]。

Ⅳa期肺癌的診斷可通過肺部病灶病理檢查、胸腔積液或胸膜細胞病理學檢查以及影像學檢查來確定。X線側位攝片可檢測50 mL胸腔積液，胸部超聲檢查可檢測到5 mL的胸腔積液，并可作為胸腔穿刺或置管定位。胸部CT診斷特異性為22%～56%，敏感性為88%～100%，具體表現有胸膜環(huán)形增厚，胸膜呈結節(jié)樣改變，臟層胸膜增厚大于25 px和縱膈胸膜受侵等[6]。胸腔積液脫落細胞學檢查創(chuàng)傷小，留取簡單，多次胸腔積液細胞學檢查可提高陽性率。胸腔積液及時離心包埋后石蠟切片能提高病理細胞學檢出陽性率[7]。應用CT或超聲引導下的胸膜活檢，敏感性可達86%～100%，特異性達100%，且CT引導下穿刺可對小于5 mm胸膜增厚進行活檢[8]。通常情況下，惡性胸腔積液產生的風險包括腺癌或大細胞癌、肺癌體積大、淋巴結受累[9]。

為緩解患者呼吸困難等癥狀，中量以上胸腔積液需局部治療。局部治療包括臨床觀察、治療性胸腔穿刺引流術、置入肋間引流管引流和胸腔內灌注硬化劑、胸腔鏡和胸膜固定術。單純胸腔穿刺抽水暫時緩解癥狀，一般 3 d內積液再次出現，而需多次抽液。胸腔置管閉式引流術，選用小口徑(10-14 F)引流管，減少穿刺次數，利于后續(xù)的腔內注藥，是目前臨床最常用方法[10]。惡性胸腔積液傳統治療中，胸膜固定術患者中位OS 6.8個月[11]。目前胸腔內應用的藥物主要包括化療藥物、生物免疫制劑、基因治療、中藥制劑、其他如血管生成抑制劑、貝伐單抗等。報道稱白細胞介素(IL)-2治療胸腔積液總有效率為76.7%，IL-2聯合順鉑治療惡性胸、腹腔和心包積液的有效率達92.3%[12]。但目前缺少多中心大樣本隨機臨床試驗證實胸腔局部藥物灌注治療的有效性，尚無足夠的循證醫(yī)學證據支持胸腔內治療。本研究為回顧性研究，分類比較各類藥物胸腔灌注在胸腔積液局部控制療效中無明顯差異，也可能與單純胸腔引流病例較多，各分組病例數不均衡相關。

本研究表明，NSCLC Ⅳa期中位PFS為3.3個月，中位OS為7.8個月，提示Ⅳa期預后差。胸腔積液局部是否可控與患者總生存預后相關，胸腔積液局部可控制患者總生存優(yōu)于難控制者，中位OS 9.2個月。而另外59例(19.6%)肺癌惡性胸腔積液為難治性胸腔積液，中位OS僅3.8個月，提示預后更差。目前對這部分患者難治性胸腔積液的原因及治療還缺少系統深入的研究。

骨是肺癌好發(fā)的轉移部位，30%～40%患者在病情進展中發(fā)生骨轉移[13]。本研究中，Ⅳa期肺癌除雙肺或肺內、胸膜轉移外，遠處轉移最常見部位為骨轉移，其次為腦轉移。Ⅳa期肺癌患者進展因素中，出現腦轉移預后最差，中位OS僅5.2個月。其次為肺部或胸腔局部腫瘤進展，中位OS 7.3個月。相對而言，出現骨轉移對患者預后影響較小。但各進展因素比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能需要更大樣本的比較。

多變量Cox回歸分析表明，PS評分、胸腔積液是否可控、化療周期是進展風險的獨立預測因素，提示患者體能狀態(tài)、胸腔積液是否可控和有效全身治療是影響Ⅳa期NSCLC患者進展的重要因素。需要提出的是，本研究TKI治療患者中，其中部分為化療進展后才行TKI治療，而非TKI治療后耐藥導致進展，影響了TKI在進展風險因素中的判斷。

多變量Cox回歸分析表明，PS評分、胸腔積液是否可控、化療周期、是否TKI治療是總生存的獨立預測因素。治療前PS評分與NSCLC預后相關[14]。其原因在于PS評分大于2分的患者體能狀態(tài)差，同時進行有效治療的概率相對較少，對該部分患者加強支持對癥治療更為重要。胸腔積液4周內未能控制，既影響患者生活質量，也提示了該部分患者全身抗腫瘤治療效果相對更差?；颊呋?周期及以上，對腫瘤控制的有效性更強。本研究提示，Ⅳa期NSCLC中腺癌占比例最大，其中進行了TKI治療的患者OS最長，為16.8個月。Wu等[15]的研究中，Ⅳa期肺腺癌患者OS亦為16.8個月，且認為伴惡性胸腔積液的肺腺癌患者比手術肺腺癌患者EGFR突變率高。Ⅳa期NSCLC伴EGFR突變并行TKI治療的患者預后更好，提示針對腫瘤驅動基因靶點的治療能明顯使患者生存獲益。

基于上述研究，對Ⅳa期NSCLC應更關注患者體能狀態(tài)、胸腔積液能否控制、能否TKI治療、選擇有效化療方案等方面，從而有利于疾病的控制和OS的延長。Ⅳa期NSCLC的治療應基于患者的癥狀、體能狀況、腫瘤類型、藥物治療的有效性以及預期存活時間、患者經濟狀況等因素制訂。隨著對肺癌及腫瘤微環(huán)境等的深入認識和分子生物學的發(fā)展，特別是靶向藥物包括單克隆中和抗體、可溶性受體和小分子抑制劑等的研究，相信對Ⅳa期肺癌的認識會更加深入，對該類患者的診治會取得更大進步。

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Analysis of diagnosis,treatment and prognosis for 301 cases of Ⅳa NSCLC*

ZOUHua，LIMeng-xia，SHANJin-lu，ZHONGZhao-yang，YANGZhen-zhou，XIAOHe，QINGYi，JINFeng，WANGGe，WANGDong△
(TumorCenter,DapingHospital,ResearchInstituteofFieldSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To analyze the clinical features,characteristics of diagnosis and treatment,and prognostic factors of stage Ⅳa non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods 301 patients with initially diagnosed stage Ⅳa NSCLC in our hospital from October 2009 to December 2013 were analyzed on the clinical characteristics,diagnosis and treatment situation,including the main observation indicators of occurrence rate,effective rate,progression free survival(PFS) and overall survival(OS).Results The median PFS of stage Ⅳa NSCLC was 3.3 months (95%CI：2.808-3.792) and the median OS was 7.8 months (95%CI:6.700-8.900).The multivariable Cox regression analysis showed that the performance status(PS) score,whether pleural effusion(PE) controllable,whether accepting 4 weeks or more chemotherapy were the independent factors affecting the disease progress and OS,the tyrosine kinase inhibitor(TKI) therapy also was an independent prognostic factor of OS.Conclusion The median OS of stage Ⅳa is 7.8 months.For patients carrying EGFR gene mutation,using the TKI treatment is beneficial.For patients with good PS,controlling PE and systemic chemotherapy are beneficial for improving OS.

NSCLC； stage Ⅳa； MPE； Prognosis

國家自然科學基金資助項目(81171904)。

鄒華，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，主要從事肺癌的診斷與治療。△

，E-mail:dongwang64@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.21.002

A

1672-9455(2015)21-3133-04

2015-02-26

2015-07-13)