梅國徽　麥海星　徐小潔　葉棋濃　陳立軍

1軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院泌尿外科 100048 北京

2軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所

Δ共同第一作者

?審校者

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腎癌靶向藥物治療耐藥的研究進展

梅國徽1Δ麥海星1Δ徐小潔2葉棋濃2陳立軍1?

1軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院泌尿外科 100048 北京

2軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所

Δ共同第一作者

?審校者

[摘要]腎細胞癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，且發(fā)病率逐年上升。手術切除依然是治療腎癌的主要方法，然而約1/3患者初診時已出現遠處轉移。接受手術的患者中，20%～30%術后會出現復發(fā)。因其對傳統(tǒng)的放療、化療及激素治療均不敏感，2005年以前，臨床對于轉移性腎癌的治療策略十分有限，靶向藥物的出現為晚期腎癌的治療提供了更多的選擇，但是接受靶向藥物治療的患者臨床獲益有限，耐藥通常會在6～15個月內發(fā)生?，F僅就腎癌靶向藥物耐藥的機制做一綜述。

[關鍵詞]腎癌；靶向藥物；耐藥

腎細胞癌是一種起源于腎小管上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于膀胱癌，位居泌尿系惡性腫瘤第二，且在世界范圍內發(fā)病率以每10年2%～3%遞增[1, 2]。外科手術(根治性或部分切除)依然是治療腎癌的主要方法，然而約1/3患者就診時已出現遠處轉移，20%～30%的患者術后會出現復發(fā)。2005年之前，轉移性腎癌患者通常接受免疫調節(jié)治療，但是這種方法臨床獲益有限，且毒性作用較大。隨著分子靶向藥物的出現，轉移性腎癌的治療取得較大進展。目前應用的靶向藥物可分為兩大類：①VEGF/VEGFR信號通路抑制劑，包括VEGF人源化單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)等；②哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑，如替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)等，但是隨之而來的靶向藥物耐藥成為亟待解決的問題。本文就腎癌靶向藥物治療耐藥機制作如下綜述。

1VEGF/VEGFR信號通路抑制劑

VEGF信號通路在腫瘤新生血管形成中有著重要作用，貝伐單抗為VEGF人源化單克隆抗體，能特異性結合VEGF，抑制腫瘤新生血管的形成；TKI則能抑制VEGFR、PDGFR等，抑制腫瘤細胞生長和腫瘤血管形成。盡管這些藥物可以延長患者的總生存期(OS)和無進展生存期(FPS)，但是這種作用并不持久，藥物抵抗通常會在6～15個月內發(fā)生。

1.1血管生成逃逸/血管生成平衡假說

腎癌是一種高度血管化的腫瘤，使用VEGF信號通路抑制劑后，血管新生信號通路的轉變可能是耐藥產生的主要因素。在應用sunitinib的病例中，疾病多在治療1年內出現進展，Huang等[3]闡述了一些sunitinib耐藥的腎癌細胞中，血管生成平衡的一些機制，他們發(fā)現在sunitinib耐藥的動物模型中，腫瘤細胞來源的白細胞介素8(IL-8)表達明顯增加。IL-8屬于CXC趨化因子家族，具有強烈的促血管生成作用；sunitinib聯合IL-8中和抗體的應用可以減弱腫瘤對sunitinib的抵抗，然而在未經sunitinib治療的模型中，單獨抑制IL-8并不能抑制腫瘤生長，提示腎癌的生長最初主要依賴VEGF/VEGFR信號通路。在sunitinib阻斷VEGFR后，才逐漸依賴IL-8信號。他們還發(fā)現，在sunitinib原發(fā)性耐藥的患者中，IL-8表達顯著增高，提示IL-8可能是臨床患者對sunitinib敏感性的一項指標。

Porta等[4]應用ELISA技術檢測了85例應用sunitinib患者血清中促血管生成細胞因子堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)、白細胞介素-6(IL-6)的滴度，他們發(fā)現盡管在基礎值和進展期這三種細胞因子的滴度沒有統(tǒng)計學意義，但是有34例 (45.3%)、 35例 (46.6%)、 28例 (37.3%)患者這三種細胞因子的滴度上升了50%以上，提示這些細胞因子可能參與了sunitinib的耐藥 。

胎盤生長因子(placental growth factor, PIGF)是VEGF的類似物，可以結合VEGFR1，并上調of VEGF-A、FGF2、PDGFβ和金屬基質酶 (MMPs)的表達刺激血管的生成[5]。在肺癌、結直腸癌、胃癌中均發(fā)現PIGF和VEGF的上調，且與預后不良有關[6～9]。在腎癌組織中PIGF mRNA水平升高[10]，而血清中PIGF水平則與腫瘤分期、腫瘤血管密度及預后有關[11]。在VEGFR抑制劑抵抗的黑色素瘤、胰腺癌、結腸癌的動物模型中，應用PIGF抗體(αPlGF)可以顯著抑制腫瘤生長和轉移[12]。然而，也有研究表明，過表達PIGF會抑制血管形成和腫瘤生長[13,14]，表達PlGF的腫瘤細胞對靶向VEGF和VEGFR2的藥物更加敏感[15]。因此PIGF在腎癌靶向耐藥中的作用有待進一步研究。

1.2腎癌血管周細胞覆蓋的增多

周細胞(pericyte)又稱Rouget細胞和壁細胞，是一種包圍全身毛細血管和靜脈中內皮細胞的細胞，在內皮細胞的分化、遷移和穩(wěn)定中起重要作用。血管內皮細胞和周細胞直接的信號轉導由PDGF-BB/PDGFRβ通路實現。內皮細胞分泌PDGF-BB結合到周細胞的PDGFRβ上，通過MAPK和PI3K通路增加周細胞的VEGF轉錄水平，之后通過旁分泌的方式促進內皮細胞的增生[16]，引起內皮細胞對VEGF信號通路抑制劑的敏感性降低[17]，同時靶向VEGF和PDGF能更有效地抑制腫瘤的生長和血管形成。Cao等[18]發(fā)表文章表示，在腎透明細胞癌自身脈管系統(tǒng)中，高分化血管的增多是預后不良的獨立因素，作者觀察到血清中周細胞起源的微脈管增多往往與腎癌細胞的高侵襲性及對治療的抵抗有關；有趣的是，腫瘤中周細胞的消耗可能參與了由缺氧導致的上皮間質轉化的過程，另外血管外周細胞覆蓋不全會在抑制腫瘤生長的同時，引起腫瘤血管的缺陷，增加腫瘤轉移的風險[19]。

1.3血漿和血清中藥物濃度的減少

現已證明，在應用sunitinib 和axitinib的患者中，血清中較高藥物濃度往往能獲得更好的臨床受益[20]，另外，有報道稱，sunitinib在一定的濃度下才能發(fā)揮抗腫瘤作用[21]，一個經典的耐藥模型顯示，由于藥物的過量排泄，造成細胞內藥物降低可能是造成耐藥的原因?？朔@一機制的辦法似乎是適當控制患者服用藥物的劑量，有研究認為，高劑量的sunitinib可以獲得更長的無進展生存期，隨著使用劑量的增加，患者更有可能獲得部分緩解或者完全緩解。然而這種現象僅在sunitinib中被報道，使用sorafenib的患者多難以耐受高劑量藥物帶來的毒副反應[22]。Khalil等[23]認為應該在治療過程中檢測血清藥物濃度并適當調整劑量，以獲得最大的臨床收益和減少藥物抵抗。這種耐藥機制與藥物攝取的減少以及藥物排出增多，導致血清中藥物濃度無法達到有效濃度有關。血流動力學的不穩(wěn)定、血管解剖及功能上異常同樣有可能導致劑量相關的藥物抵抗[24]。

1.4溶酶體隔離作用

目前應用的抗癌藥物多呈弱堿性，這使得它們成為隔離(Sequestration)過程中的底物，通過離子捕獲機制進入細胞內的弱酸性細胞器中，如溶酶體。最近的數據表明，在治療腎癌的過程中，sunitinib會被隔離在溶酶體中。由于在sunitinib抵抗的細胞中，sunitinib會被隔離在“隔間內”。為了發(fā)現sunitinib耐藥的規(guī)律，Gotink分析了sunitinib在細胞內的分布情況，他們發(fā)現這種疏水的、弱堿性的化學藥物被隔離在酸性溶酶體中，這種現象可能與sunitinib自身的化學性質有關，且是可逆的。這項結果有助于進一步理解應用其他TKI藥物時，隔離現象產生的機制[21]。

1.5腫瘤內及腫瘤周圍骨髓源細胞的累積增加

骨髓源細胞(Bone Marrow Derived Cells, BMDCs)包括：血管祖細胞，促血管生成的單核細胞(pro-angiogenic monocytes)，VEGFR-1+hemiangiocytes和CD11b+骨髓細胞[25]；這些細胞可以調控多種細胞因子、生長因子、蛋白酶的表達。在應用抗血管生成類藥物后，血管生成減少造成腫瘤內缺氧，BMDCs被募集到腫瘤當中[26]，而BMDCs具有形成血管的作用，這意味著使用抗血管生成類藥物后，同時經由BMDCs促進了血管的形成，這種反饋可能是造成藥物抵抗的一個原因[27]。

1.6腫瘤干細胞在耐藥中的作用

就目前標準而言，腫瘤干細胞是具有自我更新和成瘤能力的一類細胞，其表面分子標志物包括CD133(表達于造血干細胞、腦和結腸癌干細胞等)和CXCR4(表達于造血祖細胞、腎臟祖細胞、胰腺癌干細胞等)，Varna等[28]發(fā)現CD133/CXCR4共表達的腫瘤細胞在腎癌壞死旁區(qū)域大量分布，且在sunitinib治療后數量顯著增加。進一步研究顯示，CD133/CXCR4共表達的細胞具有成瘤能力，在缺氧條件下，其成瘤能力增強且對sunitinib的敏感性增加，表明CD133/CXCR4共表達的細胞具有腎癌干細胞特性，且可能參與了對sunitinib的耐受，這一過程可能與sunitinib抑制血管生成，引發(fā)腫瘤內缺氧狀態(tài)有關。

側群細胞(side population cell, SP)是利用Hoechst染料和流式細胞術進行造血干/祖細胞分離時發(fā)現的一群特殊細胞，被認為具有類似干細胞的能力，Huang等[29]驗證了腎癌細胞系中SP表型細胞的存在，其比例在769P細胞中高達4.82%,他們發(fā)現SP細胞較NSP細胞具有更強的自我更新和多分化能力，其形成腫瘤的能力較后者強100倍以上，僅200個 SP細胞就能在NOD/SCID中形成腫瘤。同時SP細胞具有有與ABCB1相關的耐藥性，其對5-FU和NSP的耐受能力較NSP細胞強，且這一耐受能力可被Verapamil(ABCB1轉運抑制劑)回轉；但二者對sunitinib的耐受程度類似。目前關于腎癌腫瘤干細胞的認識還較少，腫瘤干細胞是否參與腎癌靶向藥物耐藥尚待進一步研究。

2mTOR抑制劑

2.1mTOR信號通路的分子機制

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，分子量約289 000 D，屬于磷脂酰肌醇(-3)激酶相關激酶家族(phosphatidylinositol 3-kinase -related kinase family)[30]，它有兩種不同的復合物：mTORC1和mTORC2,兩種復合物的共同成分包括mTOR、Deptor(DEP-domain-containing mTOR-interacting protein)、mLST8(mammalian lethal with Sec13 protein 8)，mTORC1的特殊成分還包括Raptor(regulatory associated protein of mTOR)、PRAS40(proline-rich AKT substrate 40 000 D)，mTORC2則另外包括mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein)和Protor-1(protein observed with Rictor-1)；mTORC1 可受氨基酸、能量、氧化、應激以及生長因子的刺激，激活后可以調控細胞生長和細胞周期的進行；mTORC2則主要調節(jié)細胞骨架重組和細胞生存、代謝[31]。

mTOR的激活依賴兩種級聯信號：胰島素通路和Ras通路， 胰島素通路的第一階段包括胰島素與其受體的結合，而胰島素受體則表現為胰島素受體底物-1(IRS1)的酪氨酸激酶活性，當IRS1募集和激活后，信號通過磷酸肌醇3-激酶(PI3K)轉換，隨后激活磷酸肌醇依賴的激酶-1(PDK1)和Akt，第二條通路則由RAS的激活開始，之后通過Raf和MEK 1/2轉導，之后激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核糖體激酶s6(RSKs) 。mTORC1有兩條主要的下游靶點：真核細胞翻譯起始因子4E(eIF4E)結合蛋白(4E-BP1)和p70核糖體蛋白s6激酶1(S6K1)，4E-BP1的磷酸化可以抑制自身與eIF4E的結合，使eIF4E可以促進帽依賴翻譯[32]，S6K1也可以促進翻譯的進行；這些進程可以促進HIF 1α和細胞周期調節(jié)因子c-myc 和 cyclin D1的產生[33]。

值得注意的是，PI3K/AKT軸上各部分之間的相互作用，AKT的完全激活不僅需要PDK1的磷酸化，也需要mTOR2的參與[34]，最近也有證據證實PI3K信號可以激活mTORC2[35]，因此mTOR復合物之間的作用可能是相互的。

2.2耐藥機制研究

2.2.1mTORC2在耐藥中的作用mTOR抑制劑可以與FK結合蛋白形成復合物，特異性結合Raptor進而抑制mTORC1的活性[36]，而mTORC2則對其高度抵抗，因此mTOR抑制劑可以被看做是mTORC1的特異性抑制劑，mTORC2所調控的mTOR未被抑制[36]；并且mTORC1被抑制后，PI3K和AKT表達上調，mTORC2的激活可能是耐藥產生的潛在原因。

mTORC2還可以可以進一步激活HIF2α和 AKT，從而抵消mTORC抑制劑的抗腫瘤作用。另外，盡管HIF1α可以由兩種mTORC來激活，HIF2α的激活則只依賴mTORC2[44]。同時，VHL-/-的腎癌組織只表達HIF-2α[37]，有實驗研究表明，HIF2α的表達依賴Akt2，而HIF1α則依賴Akt3。因為HIF-2α可能在腎癌發(fā)展中起重要作用，選擇性mTORC1抑制劑無法抑制HIF-2α的產生，可能是耐藥產生的一個重要機制。

2.2.2反饋回路的激活負反饋回路的缺失可能是mTOR抑制劑抵抗的一個重要因素。目前發(fā)現數條可以激活mTOR并強烈抑制PI3K-AKT軸的反饋回路。比如S6K1可以促進IRS1的磷酸化從而降低其穩(wěn)定性(負反饋)[38]，S6K1也可以降解磷脂酶D2，進而減少磷脂酸的水平，而磷脂酸則是mTORC1和mTORC2聯系的重要物質[39]。另一條通路則是S6K/PI3K/Ras依賴的mTORC1-MAPK反饋回路，有研究表明，在腫瘤細胞中mTORC1的抑制可以通過PI3K依賴的反饋回路激活MAPK通路，最有可能的解釋是mTORC1的抑制增加了IRS-1和PI3K對Ras和MAPK的活性，進而增加了Akt的活性和MAPK的磷酸化，從而形成了雙重反饋機制[40]。

2.2.3通路中蛋白對mTOR抑制劑敏感性mTOR抑制劑作用后對mTOR下游蛋白的抑制不盡相同。研究表明，在mTOR抑制劑的作用下，S6K的磷酸化抑制尤為敏感，并且能持續(xù)較長一段時間，4E-BP1磷酸化的抑制則多在6 h內恢復，這種恢復仍然對mTORC1依賴，并且這種恢復對帽依賴翻譯的刺激在不同細胞類型中有所差異。mTORC1抑制后帽依賴翻譯的存在可能是藥物抵抗的一種機制[41]。

2.2.4PLD2過表達PLD2及其代謝物PA均能調控mTOR[45]，有報道稱PLD的抑制可以阻止mTORC1底物S6K的磷酸化和mTORC2依賴的PRAS40磷酸化，PA則是mTORC1和mTORC2之間聯系的關鍵。抑制PA的表達可以顯著增加mTORC2對雷帕霉素的敏感性。盡管腎癌中PLD2高表達，但是PLD2表達水平是否與腫瘤對mTOR抑制劑的敏感性有關尚待進一步研究[39,42]。

2.2.5自噬β-欖香烯是一種天然的倍半萜烯，具有潛在的抗腫瘤作用。在腎癌中，它可以通過增加細胞凋亡和保護性自噬來抑制腎癌細胞的生存能力，這是一種時間和劑量依賴的方式。進一步研究表明，β-欖香烯可以通過抑制MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR信號通路，與抗自噬藥物聯用可以增加抗腫瘤的能力[43]。因此，抑制自噬有可能增加藥物的抗腫瘤作用和克服mTOR抵抗。其他有研究表明，mTOR抑制劑可以增加自噬的產生[44]。mTORC1通過一種未知的方式調控自噬，而自噬則可能與腫瘤細胞對mTOR抑制劑的耐受有關[45]。

另外，自噬也可能參與了TKI藥物的耐受。Zheng等[46]在腎癌組織和細胞系發(fā)現miR-30a明顯下調，Beclin-1表達增強，Sorafenib作用于在腎癌細胞系后p62下調，Beclin-1/自噬蛋白(ATG5)上調，輕鏈(light chain)3B-I/Ⅱ比例翻轉，引發(fā)自噬。外源性轉入miR-30a可以抑制Beclin-1表達，增強Sorafenib的細胞毒性。相反，通過anti-miR-30a敲低miR-30a后Beclin-1表達上調，抑制Sorafenib的作用。加用自噬抑制劑及通過siRNA敲低 Beclin-1 或 ATG-5 后同樣可以增強Sorafenib的細胞毒性。作者認為腎癌中的miR-30a下調可能通過誘發(fā)自噬增強了對Sorafenib的耐受性。

3結語與展望

近年來由于靶向藥物的出現，腎癌的治療取得了巨大進展，然而靶向藥物的長期效果卻不盡人意。目前出現的應對耐藥的策略包括：第一，在耐藥出現后，使用單藥繼續(xù)抑制VEGF通路，或在治療開始時聯合用藥來延緩耐藥發(fā)生的時間；第二，提高藥物應用劑量，或者用藥過程中檢測血藥濃度來調整適當的劑量，根據藥物效果調整藥物種類等等。由于我們對腎癌耐藥的精確機制及應對措施認識有限，相關耐藥的臨床策略仍需進一步研究。

腎癌靶向藥物耐藥是一個復雜的過程，TKI類藥物耐藥可能與多種促血管生成的信號通路激活有關，mTOR抑制劑耐藥也涉及多個信號通路，腫瘤干細胞和自噬也可能參與了腎癌靶向藥物耐藥。關于腎癌耐藥機制的研究多停留在細胞及動物模型水平，缺乏大宗的臨床實驗?；颊叱霈F耐藥后多接受二線藥物治療，然而對于藥物的選擇仍缺乏相應標準，進一步對患者進行的二線藥物的評估可能為我們提供更好的指導?？偟膩碚f，對于腎癌靶向藥物耐受機制的進一步了解，有助于為患者提供合理的治療方案，以提高患者的臨床獲益。

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綜述

Progress of target therapy resistance in renal cell carcinoma

MeiGuohui1MaiHaixing1XuXiaojie2YeQinong2ChenLijun1

(1Department of Urology, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China;2Beijing Institute of Biotechnology)

Corresponding author: Chen Lijun, chenlj829@163.com; Ye Qinong, yeqn66@yahoo.com; Xu Xiaojie, miraclexxj@126.com

AbstractRenal cell carcinoma is one of the most common types of urologic cancer, and its morbidity increases yearly. Nephrectomy is still the standard treatment, however, about 1/3 of the patients were diagnosed with metastastic RCC (mRCC) when first visit. After initial resection, tumor recurrence is observed in 20%-30% cases. As RCC is resistant to traditional chemotherapy, radiotherapy and hormone therapy, strategies in the treatment of mRCC were limited before 2005. The emergence of the targeted drugs has provided more choices for patients with mRCC. However, patients receiving targeted therapy seem to gain limited clinical benefit, and usually are subjected to drug resistance within 6-15 months. This article aims to review the feasible mechanisms of resistance against targeted therapies.

Key wordsrenal cell carcinoma; target therapy; drug resistance

基金項目：國家自然科學基金(31100604, 81472589)，北京市科技新星計劃(Z141102001814055)，北京市自然科學基金(7132155)，軍事醫(yī)學科學院創(chuàng)新基金轉化醫(yī)學項目(ZHYX003)

[文章編號]2095-5146(2015)05-309-06

[中圖分類號]R737.11

[文獻標識碼]A

收稿日期：2015-06-03

通訊作者：陳立軍，chenlj829@163.com；葉棋濃，yeqn66@yahoo.com; 徐小潔，miraclexxj@126.com