楊 森綜述 張 煉，2審校

(1重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國家重點實驗室培育基地－重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，重慶市 400016;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院附屬海扶醫(yī)院，重慶市 401121)

外陰白色病變是一組發(fā)生在女性外陰皮膚和黏膜的以組織變性及色素改變?yōu)樘攸c的慢性疾病，分為外陰鱗狀上皮增生、外陰硬化性苔蘚和其他外陰皮膚病，其因病因不明、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、難以治愈而受到關(guān)注。聚焦超聲(focused ultrasound)作為一項新興技術(shù)，在治療外陰白色病變方面取得了顯著成果。本文就聚焦超聲在該領(lǐng)域的研究進展進行綜述。

1 聚焦超聲治療外陰白色病變的研究背景

目前國內(nèi)外對于外陰白色病變的發(fā)病機制尚無明確定論，上個世紀(jì)60年代有學(xué)者建議將該病統(tǒng)稱為慢性外陰營養(yǎng)不良，隨后由于沒有發(fā)現(xiàn)病變部位有明確的血管神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)而被外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變(即外陰白色病變)所替代。研究表明［1］，外陰白色病變或許是繼發(fā)于真皮層微血管病變的一種退行性病變。聚焦超聲作為一種無創(chuàng)技術(shù)，在許多臨床領(lǐng)域展現(xiàn)出了獨特的魅力，大量的包括微血管在內(nèi)的相關(guān)基礎(chǔ)研究隨之展開。Doan等［2］證實超聲可導(dǎo)致白細胞介素8(IL-8)、成纖維細胞生長因子b(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)合成增加;Shohet等［3］證實超聲波可導(dǎo)致微血管破裂以及內(nèi)皮細胞間隙增寬，并繼發(fā)性引起血管重塑和再生。而高強度聚焦超聲(HIFU)作為我國自主研發(fā)并廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域的一門新興技術(shù)，其早期的幾項動物試驗［4，5］為聚焦超聲治療外陰白色病變提供了病理學(xué)、免疫組化等實驗室依據(jù)，初步證明了聚焦超聲在皮膚病變治療上的有效性，并進行了劑量學(xué)的初步研究。在此背景下，李成志等［6］開展了聚焦超聲治療外陰白色病變的研究:選取硬化苔癬型41例、鱗形細胞增生型39例，隨機分為超聲治療組60例和對照組20例，分別采用聚焦超聲以及光譜治療，通過術(shù)后數(shù)月至2年的隨訪，從臨床癥狀和病理兩個層面初步證實了聚焦超聲用于治療外陰白色病變的可行性、有效性。

2 聚焦超聲治療外陰白色病變的有效性

在上述研究成果的鼓舞下，國內(nèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在較大范圍內(nèi)相繼開展了相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究。分別在臨床癥狀、病理以及分子學(xué)等方面為證實聚焦超聲治療外陰白色病變的有效性提供了大量證據(jù)。

2.1 臨床癥狀 在大量基礎(chǔ)實驗以及初步臨床實驗數(shù)據(jù)的支持下，李成志團隊進行了系統(tǒng)的聚焦超聲治療外陰白色病變的研究［7］，進一步證實其有效、安全，并提出了以臨床療效評分［8］和組織病理學(xué)分期為基礎(chǔ)的療效評定方法。療效標(biāo)準(zhǔn)分為治愈、有效、無效，其76例臨床研究對象的有效率為94.7%，同時發(fā)現(xiàn)不同病理類型病變之間的有效率沒有明顯差異。不同醫(yī)療單位確診的外陰白色病變病人接受海極星(CZF-1型超聲波婦科治療儀)超聲治療的臨床案例中，根據(jù)臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計的有效率為86.9%～100%，絕大部分病人的外陰瘙癢癥狀在術(shù)后24h、48h，1周，1個月、3個月、6個月的隨訪過程中均得到不同程度的控制，外陰皮膚、黏膜顏色轉(zhuǎn)為淡紅色或者白色病變區(qū)域縮小、皮膚彈性增加，其中約50%的患者得到完全治愈［9，10］。在焦魯霞［11］的900例外陰白色病變患者的長期隨訪研究中，術(shù)后12個月的臨床有效率較術(shù)后6個月有明顯下降，即存在復(fù)發(fā)病例;但復(fù)發(fā)的110例經(jīng)聚焦超聲再次治療后其中90例再次達到臨床有效，即外陰瘙癢癥狀再次明顯緩解。提示聚焦超聲可有效和多次反復(fù)地治療外陰白色病變。同時還有部分臨床研究表明，較之傳統(tǒng)的藥物以及物理治療方法，聚焦超聲治療外陰白色病變在控制瘙癢癥狀、促進病變皮膚面積縮小、提高總體治愈率以及降低復(fù)發(fā)率等方面具有明顯優(yōu)勢［12～15］。

2.2 病理學(xué) 作為目前外陰白色病變診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)檢查的可靠性毋庸置疑，因此為驗證聚焦超聲治療外陰白色病變的有效性，必須進行相關(guān)病理學(xué)研究。趙建武等［16］觀察到聚焦超聲在動物實驗中的病理學(xué)改變?yōu)檠軆?nèi)皮細胞線粒體腫脹、微吞飲小泡數(shù)量多，成纖維細胞線粒體腫脹、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，神經(jīng)纖維內(nèi)線粒體腫脹，從動物實驗層面證實了超聲有利于微血管、膠原纖維和神經(jīng)末梢的增生與修復(fù)。廖小崗等［17］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療后的病變皮膚組織呈不同程度恢復(fù)，表皮細胞排列整齊，橋粒及胞質(zhì)內(nèi)黑色素顆粒均有不同程度增加，基底層常見黑色素細胞;真皮內(nèi)成纖維細胞多見，毛細血管增多且管腔形態(tài)正常;浸潤的淋巴細胞明顯減少。以上研究成果從病理學(xué)角度證實了聚焦超聲能夠?qū)ν怅幇咨∽儏^(qū)域的皮膚組織產(chǎn)生明顯效果。

2.3 分子學(xué) 為了更深入研究聚焦超聲治療外陰白色病變皮膚的機制，國內(nèi)開展了以免疫組化和原位雜交等技術(shù)手段的基礎(chǔ)研究，通過觀察目標(biāo)蛋白的表達水平并參考已知的相關(guān)理論知識，作出相應(yīng)推斷。劉毅等［18］的研究首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了7種聚焦超聲前場能量作用于人臍靜脈內(nèi)皮細胞而產(chǎn)生差異性表達的非特異性蛋白，分別為AP-2復(fù)合物(AP-2 complex subunit beta-1)、鋅指蛋白649(Zinc finger protein 649，ZNF649)、泛素樣修飾激活酶(Ubiquitin-like modifier activitingenzyme1，UBA1)、過渡型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP酶(Transitional endoplasmic reticulum ATPase，TER ATPase)、α-actinin-1(Actin1)、肌動蛋白(Actin)、腦啡肽A前體(Proenkephalin A precusor)，其中前兩種蛋白的表達在對照組中占優(yōu)勢，而后5種蛋白的表達則在輻照組中占優(yōu)勢。國內(nèi)外在上述蛋白生理作用的研究已經(jīng)積累了一定經(jīng)驗，其中ZNF649作為一種轉(zhuǎn)錄抑制蛋白被證實在體外環(huán)境下對人角膜內(nèi)皮細胞的增殖有抑制作用［19］，而劉毅的試驗證實在體外條件下，人臍靜脈內(nèi)皮細胞經(jīng)過聚焦超聲前場能量的輻照后該種蛋白表達下降，推測可能由此導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增生，后5種蛋白也在不同試驗條件下被證實與神經(jīng)調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞增殖等有一定相關(guān)性。劉毅的后期臨床研究還證實了在臨床確診病例中，聚焦超聲治療后患者病變部位皮膚組織血管內(nèi)皮細胞分化抗原決定簇(cluster of differentiation of endo-thelial cell，CD34)、髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)表達較治療前明顯增高［20］。以上研究初步證實了聚焦超聲治療外陰白色病變存在規(guī)律性的生物大分子表達水平的改變，結(jié)合患者癥狀改善以及相關(guān)試驗結(jié)果，可以認為這些改變在某種程度上導(dǎo)致了病變所發(fā)生的臨床轉(zhuǎn)歸，而這些理論的最終證實或許依賴于外陰白色病變發(fā)病機制的明確，這需要更多的探索。

3 聚焦超聲治療外陰白色病變的并發(fā)癥

同其他臨床治療手段一樣，聚焦超聲同樣存在并發(fā)癥的風(fēng)險，而其常見的并發(fā)癥為皮膚損傷。根據(jù)蔡均等［21］的臨床回顧性研究，極少部分患者發(fā)生以淺Ⅱ°燒傷、皮膚水泡以及皮膚潰瘍等為臨床表現(xiàn)的皮膚損傷，經(jīng)抗炎等治療后均達到痊愈，損傷皮膚沒有形成瘢痕。該項研究認為，損傷的發(fā)生與術(shù)者操作情況、患者組織恢復(fù)因素、患者精神因素、個體反應(yīng)性皮膚角化程度相關(guān)。由于聚焦超聲治療時術(shù)者是根據(jù)患者主觀感受、對治療區(qū)皮膚的實時觀察以及其操作經(jīng)驗來選擇治療參數(shù)，整個過程醫(yī)患雙方的主觀因素具有較大影響，因此該項治療對術(shù)者把控整個治療過程的能力具有較高要求。而對于已經(jīng)發(fā)生的皮膚損傷的處理，目前尚未見文獻報道該損傷與一般燙傷有明顯生理學(xué)差異性，因此可以參照燒傷原則進行處理。需要注意的是，外陰白色病變的患者由于生活質(zhì)量長期受到嚴(yán)重影響，通常帶有較多負面情緒，術(shù)者應(yīng)在治療前后做好醫(yī)患溝通，重視患者的心理疏導(dǎo)與治療。

4 聚焦超聲治療外陰白色病變的劑量學(xué)研究

目前國內(nèi)大部分醫(yī)療單位所采用的治療儀器為重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的CZF-1型婦科治療儀，工作頻率一般為8～10MHz，大部分在臨床治療時所采用的功率為3.5～4.5 W，以數(shù)毫米/秒的速度直線掃描，治療總時間為十?dāng)?shù)分鐘到數(shù)十分鐘不等。田耘博等［22］的研究表明，療效與超聲能量在一定范圍內(nèi)成正比，為了保證治療安全，降低單次治療時間、增加治療次數(shù)也是可以采用的手段。孫信等［23］認為，不同病理類型、不同年齡段、不同病變面積、不同病程、不同瘙癢程度之間治愈率差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢钥闯?，不同試驗所得出的結(jié)論有所不同甚至相反，這也提醒我們需要進一步進行研究。目前看來聚焦超聲治療外陰白色病變的治療時間來源于大量臨床工作的經(jīng)驗總結(jié)，沒有一個相對客觀的理論性的劑量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，也就無法根據(jù)術(shù)前的信息來制定較為精確的治療劑量，這也導(dǎo)致目前的治療仍依賴術(shù)者的個人經(jīng)驗與技術(shù)水平，從而無法在短期內(nèi)培養(yǎng)出大量的治療醫(yī)生，也無法準(zhǔn)確給出發(fā)生皮膚損傷的臨界值。解決這個問題需要大量基礎(chǔ)及臨床研究，相信這也是未來研究的一個重點。

5 展望

根據(jù)現(xiàn)有的臨床及基礎(chǔ)研究成果，可以看出聚焦超聲治療外陰白色病變是有效的，具有一定優(yōu)越性，相信在不久的將來會成為治療外陰白色病變的主要手段。當(dāng)然，要想成為某一種疾病的常規(guī)治療手段，不僅需要豐富的臨床累積，也需要完善生理學(xué)、病理學(xué)、分子學(xué)等方面的研究，這不僅僅有益于探索外陰白色病變的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸機制，更會促進聚焦超聲治療領(lǐng)域的整體進步。而作為目前限制聚焦超聲在這一領(lǐng)域快速發(fā)展的短板，劑量學(xué)的研究進程應(yīng)該加快，同時整體治療的理念也應(yīng)逐漸深入人心。此外，聚焦超聲在皮膚疾病的其他領(lǐng)域(比如皮膚膿腫、皮膚除皺術(shù))［24，25］也展示出了一定的前景，相信隨著外陰白色病變的相關(guān)研究的完善，越來越多的皮膚疾病將成為聚焦超聲治療的適應(yīng)證。

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