李吉洪綜述 黎克全，2審校

(1重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地－重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市 400016;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院附屬海扶醫(yī)院，重慶市 401121)

彌漫性子宮平滑肌瘤病(diffuse uterine leiomyomatosis，DUL)是女性生殖系統(tǒng)中一種罕見的子宮肌瘤，其主要特征為子宮肌層內(nèi)布滿大小不等、邊界不清且直徑多小于3 cm的肌瘤，各個(gè)瘤體之間部分相互融合，子宮常呈對稱性增大。由于部分肌瘤突向?qū)m腔導(dǎo)致內(nèi)膜面積的增大、宮腔形態(tài)改變，其常表現(xiàn)為不孕、月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長等［1～3］。DUL散發(fā)于全球各地，但發(fā)病率低，臨床中十分少見，目前其病因及發(fā)病機(jī)制在醫(yī)學(xué)界尚未達(dá)成共識(shí)。Baschinsky等［4］發(fā)現(xiàn)，DUL中不同瘤體之間的來源并不相同，同一個(gè)肌瘤的所有細(xì)胞均為單克隆來源的。單克隆性是腫瘤區(qū)別于其他增生性疾病的重要特點(diǎn)，因而認(rèn)為DUL是良性的腫瘤性疾病。根據(jù)Nisolle等［5］、Purohit等［6］的研究表明，DUL可能為激素依賴性，而且孕激素在DUL的進(jìn)展中占據(jù)著主導(dǎo)地位。DUL傳統(tǒng)的治療方式有藥物治療、子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、全子宮切除等，這些方法均能改善相應(yīng)臨床癥狀，但都存在著很多的不足。而高強(qiáng)度聚焦超聲(High intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種新型的非侵入性治療方式已在臨床中廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤的治療，其療效確切且并發(fā)癥少。本文主要針對HIFU在DUL應(yīng)用中的可行性、有效性、與傳統(tǒng)治療方式相比的優(yōu)越性作一綜述。

1 彌慢性子宮平滑肌瘤病的診斷

1.1 臨床表現(xiàn) DUL早期多無臨床癥狀，多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。隨著病情的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、貧血、盆腔包塊及膀胱、直腸壓迫等癥狀。

1.2 婦科彩超 DUL通常表現(xiàn)為子宮肌層內(nèi)彌漫性分布的不均勻低回聲團(tuán)塊影，幾乎找不到正常的子宮肌層組織［7］。

1.3 盆腔磁共振 MRI中子宮常呈對稱性增大，肌層內(nèi)遍布大小不等的肌瘤，而多數(shù)小肌瘤在T1加權(quán)序列上表現(xiàn)為等信號(hào)，T2加權(quán)序列上表現(xiàn)為稍高于骨骼肌的信號(hào)。靜脈注射釓雙胺對比劑后，絕大多數(shù)肌瘤呈基本均勻強(qiáng)化，其間部分可見增粗的小血管經(jīng)過。

1.4 病理學(xué)檢查 病理標(biāo)本表現(xiàn)為［8］:子宮常呈對稱性增大、肌層普遍增厚、黏膜下肌瘤可致宮腔形態(tài)呈圓凸?fàn)?。鏡下特點(diǎn)［9］:子宮肌層呈結(jié)節(jié)樣增生，可見肌瘤與肌瘤呈融合狀態(tài);所有的肌瘤細(xì)胞沒有脈管內(nèi)生長，也沒有異常有絲分裂和細(xì)胞異型性，核分裂象多＜3個(gè)/10HPF。

2 傳統(tǒng)治療方法

DUL屬于一種罕見的子宮肌瘤，其外科治療技術(shù)正在逐漸沿有創(chuàng)－微創(chuàng)－微無創(chuàng)的方向發(fā)展。其傳統(tǒng)的治療方法主要有藥物治療(促性腺激素釋放激素類似物，GnRH-a)、全子宮切除術(shù)(hysterectomy)、開腹子宮肌瘤剔除術(shù)(abdominal myomectomy，AM)、宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)(hysteroscopic myomectomy，HM)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(uterine artery embolization，UAE)。

2.1 藥物治療 這是DUL患者最易接受的治療方式，目前治療藥物主要是GnRH-a，他能夠在垂體內(nèi)與GnRH受體結(jié)合，抑制內(nèi)源性促性腺激素分泌，使雌孕激素水平降至去勢水平，使肌瘤縮小，從而達(dá)到減少月經(jīng)量的目的。一般使用GnRH-a3個(gè)月后瘤體可縮小20%～77%［10，11］。Fedele等［2］報(bào)道過1例單獨(dú)使用GnRH-a治療的DUL患者，6個(gè)月后肌瘤和子宮體積明顯縮小，月經(jīng)量明顯減少。其缺點(diǎn)為停藥后肌瘤會(huì)迅速生長，癥狀出現(xiàn)反彈［12］。

2.2 子宮全切術(shù) 子宮全切是治療DUL的經(jīng)典方法，半數(shù)DUL患者采取了全子宮切除，術(shù)后相應(yīng)癥狀消失，且肌瘤均無復(fù)發(fā)［13，14］。但子宮全切術(shù)使患者失去了妊娠的器官，不僅人體的完整性遭到破壞，而且患者的身心健康及家庭生活也遭到沉重的打擊，同時(shí)女性盆底部分支持結(jié)構(gòu)也相應(yīng)受到破壞，會(huì)對女性的后期生活產(chǎn)生巨大影響。

2.3 開腹子宮肌瘤剔除術(shù) AM能夠盡可能多地剔除肌瘤，同時(shí)能改善臨床癥狀。呂燕等［9］采用AM治療2例DUL患者，共剔除肌瘤548個(gè)，術(shù)后2例患者經(jīng)量明顯減少。但是AM仍然存在以下問題:①DUL患者肌瘤呈彌漫性分布，且體積小，不易剔除干凈，術(shù)后殘留的肌瘤復(fù)發(fā)快;②肌瘤剔除時(shí)對子宮損傷大，破壞了子宮肌層的完整性，增加了妊娠子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)，且術(shù)中出血量大;③剔除黏膜下肌瘤時(shí)對內(nèi)膜損傷大，術(shù)后存在宮腔粘連、閉經(jīng)等風(fēng)險(xiǎn)。在呂燕等［9］治療過的2例患者中，1例術(shù)中出血800mL，另1例術(shù)中出血1200mL，前者術(shù)后2年肌瘤復(fù)發(fā)，再次行AM，術(shù)中出血1500mL。

2.4 宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù) HM適用于黏膜下的肌瘤，其很好地彌補(bǔ)了AM創(chuàng)傷大、出血多、子宮肌層損傷大等缺點(diǎn)，同時(shí)又能恢復(fù)宮腔的正常形態(tài)，改善臨床癥狀，無腹壁損傷，術(shù)后恢復(fù)快。Yen等［3］報(bào)道了HM治療的5例DUL患者，術(shù)后月經(jīng)過多癥狀明顯改善，3例順利妊娠。黃曉武等［15］報(bào)道了HM治療的31例DUL患者，術(shù)中出血(36.5±24.2)mL，術(shù)后29例患者月經(jīng)過多癥狀明顯改善，10例術(shù)后順利妊娠。但HM治療DUL仍有很大弊端，由于肌瘤呈彌漫性分布，宮腔內(nèi)手術(shù)范圍大，手術(shù)時(shí)間長，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后易發(fā)生宮腔粘連，且不能治療肌壁間肌瘤。在黃曉武等［15］治療的31例DUL患者中，14例術(shù)后發(fā)生了宮腔粘連。

2.5 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù) UAE可使肌瘤缺血而發(fā)生壞死，同時(shí)也能顯著改善月經(jīng)量多的癥狀。相比于AM、HM，其具有微創(chuàng)、術(shù)中出血更少等優(yōu)點(diǎn)。Scheurig等［16］報(bào)道了UAE治療的6例DUL患者，術(shù)中出血微量，術(shù)后5例患者經(jīng)量增多癥狀顯著改善。Koh等［17］采用UAE治療7例DUL患者，術(shù)后經(jīng)量均明顯減少，其中1例術(shù)后自然懷孕。但是UAE存在以下缺點(diǎn):術(shù)后下腹部疼痛明顯，可能損傷子宮內(nèi)膜而出現(xiàn)子宮性閉經(jīng)、異位栓塞等諸多并發(fā)癥。研究顯示，UAE并發(fā)癥高達(dá)45.1%，且術(shù)后恢復(fù)活動(dòng)時(shí)間超過8d［18］。還有報(bào)道稱UAE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，陰道出血及下腹痛發(fā)生率達(dá)100%，閉經(jīng)達(dá)2.56%［19］。同時(shí)UAE對卵巢功能有無影響尚存在爭議［20］。Rashid等［21］和Healey等［22］的研究認(rèn)為，UAE對卵巢功能沒有影響，但也有相關(guān)文獻(xiàn)稱UAE對卵巢內(nèi)分泌功能有輕微的影響［23］，還有文獻(xiàn)稱UAE可引起卵巢功能早衰甚至衰竭［24，25］。由此可見，UAE雖然療效確切、創(chuàng)傷小、出血少，但并發(fā)癥較多，需要新型的微無創(chuàng)治療技術(shù)來彌補(bǔ)其缺點(diǎn)。

3 高強(qiáng)度聚焦超聲治療彌漫性子宮平滑肌瘤病

3.1 HIFU治療原理 HIFU治療是一種新型非侵入性治療方法，其治療原理為利用超聲波具有的能量沉積性和組織穿透性特點(diǎn)，將超聲源發(fā)出的聲能量聚焦于人體病變區(qū)域內(nèi)，使焦點(diǎn)溫度瞬間達(dá)到60℃～100℃，使組織出現(xiàn)凝固性壞死，繼而被機(jī)體溶解吸收達(dá)到使肌瘤縮小的目的，從而改善患者臨床癥狀，而超聲波所經(jīng)過的組織和遠(yuǎn)離焦點(diǎn)的組織只出現(xiàn)溫度的輕微升高，故對焦點(diǎn)以外的區(qū)域無明顯損傷［26］。HIFU治療時(shí)，由于焦點(diǎn)處能量的沉積會(huì)使組織內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生變性，進(jìn)而在監(jiān)控超聲上出現(xiàn)穩(wěn)定的灰度變化，該灰度變化是反映治療區(qū)是否發(fā)生凝固性壞死的可靠指標(biāo)，也是實(shí)時(shí)反饋治療劑量強(qiáng)度的指標(biāo)，整個(gè)治療過程均是在機(jī)載超聲的實(shí)時(shí)監(jiān)控下完成，故治療焦點(diǎn)的位置和劑量強(qiáng)度可根據(jù)需要實(shí)時(shí)調(diào)整，治療后可即刻通過超聲造影測算無灌注區(qū)(即凝固性壞死區(qū))范圍評(píng)價(jià)消融效果。

3.2 治療效果 目前HIFU已在臨床中廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤的治療，治療安全且療效確切［27］。臨床癥狀的改善可達(dá)到與婦科手術(shù)切除相當(dāng)?shù)男Ч?8］。HIFU治療相比于以上傳統(tǒng)治療方式具有以下優(yōu)點(diǎn):非侵入性治療、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少［29］。根據(jù)多中心大樣本(5 000例)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，HIFU治療凝固性壞死發(fā)生率達(dá)95%，治療后6個(gè)月內(nèi)84%的患者肌瘤體積縮小超過50%，對HIFU治療患者進(jìn)行1年以上的隨訪，其相應(yīng)子宮肌瘤臨床癥狀改善明顯，治療效果十分滿意［30］。同時(shí)有研究表明HIFU治療對卵巢功能無明顯影響［31］。由于DUL發(fā)病率低，HIFU作為一種新型治療方式，目前治療的DUL病例不多，但近年來HIFU多中心采用HIFU治療的DUL患者中，臨床癥狀的改善初期隨訪療效良好，目前仍在繼續(xù)隨訪中［32］。

3.3 術(shù)后并發(fā)癥 HIFU治療后仍然有小部分患者存在下腹疼痛、骶尾部疼痛等短暫的術(shù)后不良反應(yīng)，但均較輕微。Stewart等［26］的研究顯示，HIFU術(shù)后主要的并發(fā)癥是腹痛，但術(shù)后72 h內(nèi)僅有10%的患者需服用止痛藥物。陳文直等［33］報(bào)道了99例行HIFU治療的子宮肌瘤患者，其中99例均成功治療，術(shù)后2 h均可以正?；顒?dòng)。根據(jù)國際介入放射治療學(xué)會(huì)(SIR)不良反應(yīng)分級(jí)，該99例患者中僅35例為SIR A～B級(jí)，無SIR C級(jí)以上并發(fā)癥出現(xiàn)(即沒有需要住院治療的并發(fā)癥發(fā)生)。目前大量的臨床報(bào)道結(jié)果顯示:HIFU治療子宮肌瘤十分安全，術(shù)后并發(fā)癥少，而術(shù)后出現(xiàn)的一些并發(fā)癥大多都能在短期內(nèi)自行痊愈［34～38］。

HIFU治療DUL療效確切，同時(shí)具有非侵入性治療、可保留子宮、不影響卵巢功能、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少且癥狀輕微、治療劑量及治療位置可實(shí)時(shí)監(jiān)控調(diào)整等諸多優(yōu)點(diǎn)，因而HIFU治療DUL在臨床上具有可行性、安全性、有效性，相信HIFU治療將會(huì)成為DUL患者保子宮治療的一種新的治療方向。

［1］Mulvany NJ，Ostor AG，Ross I.Diffuse leiomyomatosis of the uterus［J］.Histopathology，1995，27(2):175－179.

［2］Fedele L，Bianchi S，Zanconato G，et al.Conservative treatment of diffuse uterine leiomyomatosis［J］.Fertil Steril，2004，82(2):450－453.

［3］Yen CF，Lee CL，Wang CJ，et al.Successful pregnancies in women with diffuse uterine leiomyomatosis after hysteroscopic management［J］.Fertil Steril，2007，88(6):1667－1673.

［4］Baschinshy DY，Isa A，Niemann TH，et al.Diffuse uterine leiomyomatosis of the uterus:a case reportwith clonality analysis［J］.Hum Pathol，2000，31(11):1429－1432.

［5］Nisolle M，Gillerot S，Casanas-Roux F，et al.Immunohistochemical study of the proliferation index，oestrogen receptors and progesterone receptors A and B in leiomyoma and normalmyometrium during themenstrual cycle and under gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy［J］.Hum Repord，1999，14(11):2844－2850.

［6］Purohit R，Sharma JG，Singh S.A case of diffuse uterine leiomyomatosis who had two successful pregnancies after medicalmanagement［J］.Fertil Steril，2011，95(7):2434.

［7］Shimizu Y，Yomo H，Kita N，et al.Successful pregnancy after gonado-tropin-releasing hormone analogue and hysteroscopic myomectomy in a woman with diffuse uterine leiomyomatosis［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，280:145－147.

［8］卞麗紅，周錦英，于 薇，等.彌漫性子宮平滑肌瘤病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2011，35(7):559.

［9］呂 燕，冷金花.彌漫性子宮平滑肌瘤病二例［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46(2):155.

［10］Chia CC，Huang SC，Chen SS，et al.Ultrasonographic evaluation of the change in uterine fibroids induced by treatment with a GnRH analog［J］.Taiwan JObstet Gynecol，2006，45(2):124－128.

［11］Di Lieto A，De Falco M，Pollio F，et al.Clinical response，vascular change，and angiogenesis in gonadotropin-releasing hormone analogue-treated women with uterinemyomas［J］.J Soc Gynecol lnvestig，2005，12(2):123－128.

［12］Surrey ES.Gonadotropin-releasing hormone agonistand addback therapy:what do the data show?［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2010，22(4):283－288.

［13］Robles-Frias A，Severin CE，Robles-Frias MJ，et al.Diffuse uterine leiomyomatosiswith ovarian and parametrial involvement［J］.Obstet Gynecol，2001，97(5 Pt2):834－835.

［14］Beattie GJ，Williams AR，Duncan A，et al.Diffuse leiomyomatosis of the uterus with local pelvic spread［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，1993，72(6):492－494.

［15］黃曉武，夏恩蘭，馬 寧，等.宮腔鏡手術(shù)治療早期彌漫性子宮肌瘤病臨床分析［J］.中國內(nèi)鏡雜志，2012，18(6):582－584.

［16］Scheurig C，Islam T，Zimmerman E，et al.Uterine artery embolization in patients with symptomatic diffuse leiomyomatosis of the uterus［J］.J Vasc Interv Radiol，2008，19(2 Pt1):279－284.

［17］Koh J，Kim MD，Jung DC，et al.Uterine artery embolization for diffuse leiomyomatosis of the uterus:clinical and imaging results［J］.Eur JRadiol，2012，81(10):2726－2729.

［18］尹迎輝，李廣太.子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)與子宮肌瘤剔除術(shù)治療子宮肌瘤療效對照研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13(3):28－30.

［19］董芳芳，戚 健，孫靜濤，等.78例子宮粘膜下肌瘤行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)后并發(fā)癥的回顧性分析［J］.貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35(5):34－35.

［20］Marshbun PB，MatthewsML，Hurst BS.Uterine artery embolization as a treatment option for uterinemyomas［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2006，33(1):125－144.

［21］Rashid S，Khaund A，Murray LS，et al.The effects of uterine artery embolisation and surgical treatment on ovarian function in women with uterine fibroids［J］.BJOG，2010，117(8):985－989.

［22］Healey S，Buzaglo K，Seti L，et al.Ovarian function after uterine artery embolization and hysterectomy［J］.JAm Assoc Gynecol Laparosc，2004，11(3):348－352.

［23］潘麗華，孫 華，丁永慧，等.子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療婦科良性疾病對卵巢功能的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(4):27－28.

［24］Chrisman HB，Saker MB，Ryu RK，et al.The impact of uterine fibroid embolization on resumption of menses and ovarian function［J］.JVasc Interv Radiol，2000，11(6):699－703.

［25］Ge of frey RK，James BS.The impact of uterine artery embolization on ovarian function［J］.Journal of Vascular and Inerventional Radiology，2013，4(24):459－467.

［26］Stewart EA，Rabinovici J，Tempany CM，et al.Clinical outcomes of focused ultrasound surgery for the treatment for the uterine fibrodis［J］.Fertilsteril，2006，85(1):22－29.

［27］Al-Bataineh O，Jenne J，Huber P.Clinical and future applications of high intensity focused ultrasound in cancer［J］.Cancer Treat Rev，2012，38(5):346－353.

［28］王智彪.聚焦超聲治療技術(shù)在婦科領(lǐng)域的研究與應(yīng)用［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2006，41(9):638－640.

［29］Stephen JS，Malone DE.Sedation and analgesia in adult patients:evaluation of a staged-dose system based on body weight for use in abdominal interventional radiology［J］.Radiology，2000，216(3):653－659.

［30］王智彪.高強(qiáng)度聚焦超聲技術(shù)－21世紀(jì)的無創(chuàng)醫(yī)療技術(shù)［J］.微創(chuàng)醫(yī)學(xué)，2010，5(1):1－3.

［31］熊正愛，杜永洪，鄒建中，等.高強(qiáng)度聚焦超聲照射猴子宮對卵巢功能的影響研究［J］.中華超聲影像學(xué)，2003，12(11):687－689.

［32］熊 郁.海扶治療子宮肌瘤的最新進(jìn)展［J］.重慶市2012年婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)年會(huì)資料匯編，2012.

［33］陳文直，唐良萏，楊武威，等.超聲消融治療子宮肌瘤的安全性及有效性［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45(12):909－912.

［34］Rabinovci J，Inbar Y，Revel A，et al.Clinical improvement and shrinkage of uterine fibroids after thermal ablation by magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2007，30(5):771－777.

［35］Ren XL，Zhou XD，Yan RL，et al.Sonographically guided extracorporeal ablation of uterine fibroidswith high-intensity focused ultrasound:midterm results［J］.JUltrasound Med，2009，28(1):95－103.

［36］Fennessy FM，Tempany CM，McDannold NJ，et al.Uterine leiomyomas:MR imaging-guided focused ultrasound surgeryresults of different treatment protocols［J］.Radiology，2007，243(3):885－893.

［37］Yutaka M，Sawako T，Hiromi H，et al.Decreasingmargins to the uterine serosa as a method for increasing the volume of fibroids ablated withmagnetic resonance-guided focused ultrasound surgery［J］.European Journal of Obstetrics ＆ Gynecology and Reproductive Biology，2009，146(1):92－95.

［38］Zhang L，Chen WZ，Liu YJ，et al.Feasibility of magnetic resonance imaging-guided high intensity focused ultrasound therapy for ablating uterine fibroids in patients with bowel lies anterior to uterus［J］.European Journal of Radiology，2010，73(2):396－403.