楊淑珍，趙晶媛，宋學勤

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院精神科，河南新鄉(xiāng)453002；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學科，鄭州450052）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見的精神病。據(jù)WHO統(tǒng)計，全球精神分裂癥的終身患病率約為3.8‰～8.4‰［1］。關于精神分裂癥的發(fā)病機制目前尚不完全清楚。有研究表明，精神分裂癥患者體內白細胞介素（IL）－6含量顯著升高［2］，因此有學者認為精神分裂癥患者體內存在免疫功能異常［3］。但是對抗精神病藥治療后，藥物療效與精神分裂癥狀及血清細胞因子變化水平目前尚無統(tǒng)一結論，探討抗精神病藥治療后血清因子變化將有助于揭示藥物治療的作用機制。本研究對女性精神分裂癥患者在接受氯氮平治療前后血清IL－6、IL－13水平進行檢測，以及探索血清氯氮平濃度與療效的關系，以期為精神分裂癥的病因探討及治療提供參考，現(xiàn)將研究成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2013年8月在新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院住院治療的女性精神分裂癥患者36例作為觀察組，年齡19～43歲，平均（31.8±6.9）歲；病程1～45個月，平均（21.8±8.1）個月；所有患者均符合精神分裂癥相關診斷標 準［4］。 納 入 指 標［5］：（1）陽 性與陰 性 癥 狀 量 表評 分（PANSS）≥60分；（2）至少入組前2周未服用其他抗精神病藥物；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：（1）伴有軀體性疾病；（2）免疫異?；騼确置诠δ芪蓙y；（3）近期進行過激素、過敏或免疫抑制劑治療；（4）近期接受過疫苗接種；（5）妊娠或哺乳期女性。另選取同期在新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院體檢中心體檢的健康女性40例作為對照組，年齡21～48歲，平均（30.9±7.1）歲。所有受試者均經(jīng)監(jiān)護人或本人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采用氯氮平（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，50mg/片）單藥治療，初始劑量25～50mg/d，3周內逐漸加大至最大劑量400mg/d；劑量增加原則為最小不良反應（600mg/d）和最大有效量（400mg/d）。分別于治療前、治療1周、2周、4周取患者靜脈血，對照組僅取血1次。研究組于早晨6：00～8：00抽取靜脈血3mL，高速離心后，于－80℃冰箱中保存待檢。

1.2.2 觀察指標（1）血清IL－6、IL－13采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）進行檢測，相關試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，操作參考試劑盒說明書；氯氮平血藥濃度采用高效液相色譜（HPLC）檢測，儀器為島津2010高效液相色譜儀，氯氮平濃度采用標準曲線法計算。（2）患者臨床癥狀采用PANSS量表進行評價，PANSS量表共由7項陽性量表、7項陰性量表和16項一般精神病理量表組成，共30項［6］。量表由專門培訓的精神科醫(yī)師對患者進行測定，整個評定時間30～50min。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件包進行分析，計量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，相關性采用Pearson檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 觀察組治療前后PANSS評分比較 治療1、2、4周后觀察組患者PANSS各子量表及總分均顯著降低，與治療前比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后觀察組PANSS評分比較（±s，分）

表1 治療前后觀察組PANSS評分比較（±s，分）

a：P＜0.05，與治療前比較。

PANSS評分 治療前治療后1周 2周 4周陽性量表26.79±6.03 13.31±4.38a9.36±3.38a7.37±2.29a陰性量表18.76±5.59 12.74±2.49a9.01±2.39a7.03±3.18a一般精神病理量表44.15±9.05 24.18±7.98a19.78±4.53a17.37±4.36a總分 89.78±15.32 48.97±12.21a37.59±10.14a31.09±8.59a

2.2 觀察組治療前后與對照組血清IL－6、IL－13水平比較觀察組治療前血清IL－6水平顯著高于對照組，IL－13水平顯著低于對照組（P＜0.05）；治療后各時段觀察組血清IL－6水平明顯降低，IL－13水平明顯上升，與治療前比較差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組治療前后與對照組血清IL－6、IL－13水平比較（±s，ng/L）

表2 觀察組治療前后與對照組血清IL－6、IL－13水平比較（±s，ng/L）

a：P＜0.05，與治療前比較；b：P＜0.05，與對照組比較。

組別 n IL－6 IL－13對照組40 17.09±7.54 27.49±8.04觀察組治療前 36 78.05±15.07b 15.03±7.71b治療1周 36 39.59±9.53ab 23.19±8.05ab治療2周 36 26.79±10.59ab 25.58±10.54ab治療4周 36 22.57±5.54ab 25.64±11.79ab

2.3 治療各時段血清IL－6與氯氮平血藥濃度相關性分析治療后各時段氯氮平血藥濃度與血清IL－6無明顯相關性（P＞0.05），見表3。

表3 治療各時段血清IL－6與氯氮平血藥濃度相關性分析（±s）

表3 治療各時段血清IL－6與氯氮平血藥濃度相關性分析（±s）

指標 治療后1周 治療后2周 治療后4周189.59±39.53 354.83±76.49 805.98±132.19 IL－6（ng/L） 39.59±9.53 26.79±10.59 19.57±5.54 r 0.207 0.294 －0.160 P氯氮平血藥濃度（μg/L）0.368 0.195 0.487

2.4 治療各時段血清IL－13與氯氮平血藥濃度相關性分析治療后各時段氯氮平血藥濃度與血清IL－13水平無明顯相關性（P＞0.05），見表4。

表4 治療各時段血清IL－13與氯氮平血藥濃度相關性分析（±s）

表4 治療各時段血清IL－13與氯氮平血藥濃度相關性分析（±s）

指標 治療后1周 治療后2周 治療后4周189.59±39.53 354.83±76.49 805.98±132.19 IL－13（ng/L） 23.19±8.05 25.58±10.54 25.64±11.79 r－0.047 －0.273 －0.146 P氯氮平血藥濃度（μg/L）0.842 0.230 0.530

2.5 血清IL－6、IL－13與精神病理癥狀相關性分析相關性分析 血清IL－6與陽性癥狀量表評分呈明顯正相關關系（r＝0.447，P＝0.022）；血清IL－13與陰性癥狀量表評分及總分呈負相關關系（r＝－0.482、－0.394，P＜0.05）。

3 討 論

研究顯示多巴胺、5－羥色胺功能異常是精神分裂癥患者發(fā)病的重要原因，而IL－6在激活多巴胺、5－羥色胺中發(fā)揮重要作用［7］。Richard等［8］也證實精神疾病與免疫調節(jié)因子密切相關，細胞因子是機體內主要的免疫調節(jié)因子，提示細胞因子與精神分裂癥及臨床癥狀有著密切關系。Rapaport等［9］在研究中發(fā)現(xiàn)細胞因子IL－6與精神分裂癥患者臨床癥狀密切相關，認為該病臨床癥狀是有特異性細胞因子介導的結果。Lacy［10］稱IL－13能夠特異性地抑制各種巨噬細胞表達和分泌IL－6、IL－8、腫瘤壞死因子α等細胞因子，從而參與機體的免疫調節(jié)。

在本研究中，治療前觀察組血清IL－6水平顯著高于對照組，IL－13顯著低于對照組，進一步證實了精神分裂癥可能是一種自身免疫性疾病。經(jīng)過氯氮平治療后，觀察組患者PANSS各子量表及總分均顯著降低，且IL－6水平明顯降低，IL－13水平明顯上升，推測可能是精神分裂癥患者在病理情況下，IL－13對抑制IL－6的作用減弱［11］。此外發(fā)現(xiàn)氯氮平治療后女性精神分裂癥患者IL－6依然顯著高于對照組，IL－13在治療后短期內得到恢復，但是IL－6恢復明顯滯后，這是因為氯氮平不僅作用于IL－13，還能直接作用于IL－6，隨著病情的改善和藥物的影響，IL－6又會進一步發(fā)生變化。徐建強等［12］報道稱精神分裂癥患者血清IL－6水平變化受抗精神病藥的影響，氯氮平治療1周后IL－6水平顯著降低，但是隨后IL－6水平有所上升。但是由于本研究隨訪時間有限，未觀察到患者痊愈狀態(tài)下血清IL－6水平，這也有待于進一步研究。

相關性分析顯示血清IL－6與陽性癥狀量表評分呈明顯正相關關系。血清IL－13與陰性癥狀量表評分及總分呈負相關關系，兩種細胞因子均與藥物劑量無明顯相關性，提示IL－6與陽性癥狀（情感遲鈍、交流淡漠、思維困難）關系密切，而IL－13則與陰性癥狀（情感淡漠、意志活動減退、思維貧乏）關系密切。氯氮平血藥濃度與IL－6、IL－13相關性報道亦有不少［13－15］，氯氮平治療后第2周IL－6水平顯著降低，這可能與精神分裂癥的異質性有關；隨著治療時間的進展，IL－6水平呈降低趨勢，說明氯氮平對IL－6水平有抑制作用。而隨著氯氮平治療的繼續(xù)，IL－13水平逐漸升高，至治療4周已逐漸恢復至正常水平，顯示氯氮平對女性精神分裂癥患者血漿IL－13有上調作用。這是因為活化的T淋巴細胞能夠抑制細胞因子的分泌，進而抑制外周單核細胞與巨噬細胞產生和分泌腫瘤壞死因子、IL－6等細胞因子。說明IL－6變化水平可以作為精神分裂癥患者陽性癥狀惡化或好轉的特異性免疫指標，而IL－13則可以作為精神分裂癥患者陰性癥狀好轉或惡化的免疫指標。

［1］Roncero C，Daigre C，Grau－López L，et al.An international perspective and review of cocaine－induced psychosis：a call to action［J］.Subst Abus，2014，35（3）：321－327.

［2］Sasayama D，Hattori K，Wakabayashi C，et al.Increased cerebrospinal fluid interleukin－6levels in patients with schizophrenia and those with major depressive disorder［J］.J Psychiatr Res，2013，47（3）：401－406.

［3］Gardiner EJ，Cairns MJ，Liu B，et al.Gene expression analysis reveals schizophrenia－associated dysregulation of immune pathways in peripheral blood mononuclear cells［J］.J Psychiatr Res，2013，47（4）：425－437.

［4］劉聯(lián)琦，周平，郝軍鋒，等.精神分裂癥抑郁癥狀的識別與診斷——四種抑郁量表的比較［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2012，12（1）：30－33.

［5］聶文燕，段彪，傅驚鴻.精神分裂癥患者復發(fā)的相關因素研究［J］.重慶醫(yī)學，2012，41（36）：3883－3885.

［6］Jerrell JM，Hrisko S.Changes in cognitive function associated with syndrome changes on two five－factor models of the Positive and Negative Syndrome Scale［J］.Hum Psychopharmacol，2012，27（6）：566－576.

［7］Zajdel P，Marciniec K，Maslankiewicz A，et al.Antidepressant and antipsychotic activity of new quinoline－and isoquinoline－sulfonamide analogs of aripiprazole targeting serotonin 5－HT1A/5－HT2A/5－HT7and dopamine D2/D3receptors［J］.Eur J Med Chem，2013，60：42－50.

［8］Richard MD，Brahm NC.Schizophrenia and the immune system：pathophysiology，prevention，and treatment［J］.Am J Health Syst Pharm，2012，69（9）：757－766.

［9］Rapaport MH，Bresee C.Serial mitogen－stimulated cytokine production from continuously ill patients with schizophrenia［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35（2）：428－434.

［10］Lacy ER.Equilibrium and kinetic analysis of human interleukin－13and IL－13receptor alpha－2complex formation［J］.J Mol Recognit，2012，25（3）：184－191.

［11］Zakharyan R，Petrek M，Arakelyan A，et al.Interleukin－6 promoter polymorphism and plasma levels in patients with schizophrenia［J］.Tissue Antigens，2012，80（2）：136－142.

［12］徐建強，呂路線，石玉中.女性首發(fā)精神分裂癥患者血清白細胞介素6水平與氯氮平用量及癥狀改善的關系［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2007，11（30）：6109－6112.

［13］Lang DJ，Yip E，Mackay AL，et al.48echo T2myelin imaging of white matter in first－episode schizophrenia：evidence for aberrant myelination［J］.Neuroimage Clin，2014，6：408－414.

［14］de la Iglesia－Vaya M，Escarti MJ，Molina－Mateo J，et al.Abnormal synchrony and effective connectivity in patients with schizophrenia and auditory hallucinations［J］.Neuroimage Clin，2014，6：171－179.

［15］Popova P，Popov TG，Wienbruch C，et al.Changing facial affect recognition in schizophrenia：effects of training on brain dynamics［J］.Neuroimage Clin，2014，6：156－165.