李雙雙，李東澤，馬依彤△

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心冠心病一科，烏魯木齊830054；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，成都610041）

充血性心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）已成為最嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題之一。雖然慢性心衰的藥物治療已取得一定的進(jìn)展，但急性心衰綜合征（AHFS）患者的預(yù)后仍較差［1］。多項(xiàng)研究表明，血液超濾（UF）在容量控制方面較利尿劑更有優(yōu)勢(shì)，可降低病死率及再入院率［2－3］。然而，2012年 CARRESS－HF研 究顯示UF組與對(duì)照組減輕體質(zhì)量的效果相似，且UF組的不良反應(yīng)更多［4］。因此，UF治療AHFS的療效仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)UF治療AHFS的療效，為臨床醫(yī)生選擇合理的治療方案提供最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 AHFS患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組基線相似。

1.1.3 試驗(yàn)措施 試驗(yàn)組為UF，對(duì)照組為非UF。

1.1.4 結(jié)局測(cè)量指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：全因病死率，全因再入院率，體液清除量，體質(zhì)量減輕量；次要結(jié)局指標(biāo)：血肌酐變化量。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）病例報(bào)道、綜述、重復(fù)發(fā)表的研究；（2）無(wú)對(duì)照組或試驗(yàn)組為利尿劑和UF聯(lián)用的研究；（3）重要信息不全的研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 檢索PubMed、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為：heart failure，ultrafiltration；中文檢索詞為：心力衰竭、超濾。檢索時(shí)間截止于2014年12月31日。同時(shí)輔以文獻(xiàn)追溯和手工檢索。必要時(shí)聯(lián)系作者，取得全文。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位專業(yè)研究員按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，且交叉核對(duì)資料，若有分歧，則討論解決或由第3位作者協(xié)助解決。提取的資料內(nèi)容包括研究的基本信息、病例基線特征及各種結(jié)局指標(biāo)等。

1.2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.2.3.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版）對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)分配的方法、分配隱藏、是否使用盲法、有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、有無(wú)其他偏倚來(lái)源。

1.2.3.2 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí) 采用GRADE分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量和推薦等級(jí)。證據(jù)質(zhì)量分為4個(gè)等級(jí)：A級(jí)，十分確信，真實(shí)效應(yīng)值接近估計(jì)效應(yīng)值；B級(jí)，對(duì)估計(jì)效應(yīng)值有中等程度的信心，真實(shí)值可能接近估計(jì)值，但二者大不相同的可能性仍存在；C級(jí)，對(duì)估計(jì)效應(yīng)值的確信程度有限，真實(shí)值與估計(jì)值可能大不相同；D級(jí)，對(duì)估計(jì)效應(yīng)值幾乎沒(méi)信心，真實(shí)值與估計(jì)值很可能大不相同。推薦等級(jí)分為強(qiáng)推薦（評(píng)價(jià)者確信干預(yù)措施的利大于弊或者弊大于利）和弱推薦（干預(yù)措施的利弊不能確定或者無(wú)論證據(jù)質(zhì)量的高低均提示利弊相當(dāng)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3進(jìn)行 Meta分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料則用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，P≤0.10說(shuō)明研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性較高，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 157篇，最終納入14項(xiàng)研究［2，4－19］，共 755例患者，UF組376例，對(duì)照組379例。其中，2011年 Cosentino等［12－15］研究?jī)H從會(huì)議摘要中獲得。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征見表1。4項(xiàng)研究［2，4，7，9］的隨機(jī)方法正確，均為充分隨機(jī)；3項(xiàng)研究［2，4，7］使用了正確的分配隱藏方法。14項(xiàng)研究均未報(bào)告盲法。9項(xiàng) 研 究［2，4－8，10，16－17］報(bào) 告 了 完 整 的 結(jié) 果 數(shù) 據(jù)。13 項(xiàng) 研究［2，4－11，16－19］無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果。由于研究者提供的信息不足，因此無(wú)法明確有無(wú)其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1 全因病死率 11項(xiàng)研究比較了兩組患者全因病死率的差異，異質(zhì)性分析顯示各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示兩組全因病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.95，95%CI（0.65，1.38），P＝0.77］，見圖1。

2.3.2 全因再入院率 6項(xiàng)研究報(bào)道了兩組患者全因再入院率的差異，隨訪時(shí)間為2個(gè)月至1年不等，結(jié)果顯示兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.78，95%CI（0.49，1.24），P＝0.29］（圖2）。根據(jù)隨訪時(shí)間（≤3個(gè)月或大于或等于1年）和樣本量（＜100或大于或等于100）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示隨訪大于或等于1年的超濾組再入院率顯著低于對(duì)照組 ［RR＝0.45，95%CI（0.23，0.87），P＝0.02］，且亞組內(nèi)部無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0%）；樣本量小于100的結(jié)果與總體結(jié)果一致［RR＝0.68，95%CI（0.40，1.13），P＝0.13］，亞組內(nèi)部的異質(zhì)性顯著降低，提示隨訪時(shí)間和樣本量可能是研究中異質(zhì)性的來(lái)源。

表1 納入研究的基本特征

2.3.3 體質(zhì)量減輕量和體液清除量 8項(xiàng)研究報(bào)道了UF組與非UF組AHFS患者的體質(zhì)量減輕量，5項(xiàng)研究比較了干預(yù)前后體液清除量的差異。UF組在體質(zhì)量減輕量［WMD＝1.32kg，95%CI（0.29，2.35），P＝0.010］和 體 液 清 除 量［WMD＝1.27kg，95%CI（0.43，2.12），P＝0.003］方面明顯優(yōu)于非UF組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3、4。

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度

圖1 兩組間全因病死率比較的Meta分析

圖2 兩組間全因再入院率比較的Meta分析

圖3 兩組體質(zhì)量減輕量比較的Meta分析

圖4 兩組體液清除量比較的Meta分析

2.3.4 血肌酐變化量 4項(xiàng)研究比較了干預(yù)前后兩組患者血肌酐變化量的差異。Meta分析結(jié)果顯示兩組血肌酐變化量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝0.02mg/dL，95%CI（－0.18，0.21），P＝0.87］。按照樣本量和干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示樣本量小于100和干預(yù)時(shí)間小于96h的合并效應(yīng)量分別為－0.15mg/dL（P＝0.15）、－0.03mg/dL（P＝0.59），亞組內(nèi)部無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，提示樣本量及干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)短可能是研 究異質(zhì)性的來(lái)源，見圖5。

2.3.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度 各結(jié)局指標(biāo)的GRADE系統(tǒng)質(zhì)量分級(jí)及推薦強(qiáng)度見表2。

2.3.6 發(fā)表偏倚 選取全因病死率作為分析指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

控制容量和保護(hù)腎臟是治療AHFS的兼顧目標(biāo)。利尿劑是目前常用的治療方法，但長(zhǎng)期大量使用利尿劑可導(dǎo)致腎臟內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活、利尿劑抵抗、電解質(zhì)紊亂、心力衰竭進(jìn)展等不良反應(yīng)。然而，UF能夠機(jī)械性地清除體內(nèi)多余水分，是減輕容量負(fù)荷、糾正心力衰竭的有效手段。

UNLOAD試驗(yàn)中，在隨訪的90d中，UF組因心力衰竭住院的發(fā)生率顯著降低（18%vs.32%，P＝0.037）。然而，Bart等［4］研究顯示，UF組心力衰竭的再入院率（26%vs.26%，P＝0.97）和全因再入院率（51%vs.40%，P＝0.12）與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本Meta分析結(jié)果顯示兩組患者再入院率和病死率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，亞組分析結(jié)果顯示隨訪大于或等于1年，UF組再入院率顯著低于對(duì)照組（RR＝0.45，P＝0.02）。由于納入研究多為短期隨訪，因此UF對(duì)于AHFS患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響有待更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

RAPID－CHF、UNLOAD研究均表明：UF可以顯著減輕體質(zhì)量和清除更多體液量。然而，CARRESS－HF研究發(fā)現(xiàn)，UF組和利尿劑組在體質(zhì)量減輕方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這項(xiàng)研究中利尿劑的劑量顯著高于其他試驗(yàn)。本Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UF能夠顯著減輕體質(zhì)量，清除更多的體液。

本研究的局限性：（1）由于納入的研究多為小規(guī)?；蛘邌沃行牡脑囼?yàn)，且均未提及盲法，故可能存在一定的局限性；（2）納入的研究中缺乏有關(guān)不良事件的數(shù)據(jù)，因此UF治療AHFS的安全性仍然是不確定的；（3）納入的研究?jī)H涉及美國(guó)、意大利和埃及，因此研究結(jié)果的外推性受到限制；（4）14項(xiàng)研究的超濾系統(tǒng)、超濾率、超濾持續(xù)時(shí)間、隨訪時(shí)間等互不相同，故在Meta分析中只能初步判斷兩組間各項(xiàng)指標(biāo)的差別是否顯著；（5）由于臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，無(wú)法按照所有異質(zhì)性來(lái)源分別進(jìn)行亞組分析，因此必須要謹(jǐn)慎解讀 Meta分析的結(jié)果，同時(shí)盡可能考慮多種混雜因素帶來(lái)的影響。

綜上所述，Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于AHFS患者，UF在容量控制方面更有優(yōu)勢(shì)，可以有效地減輕體質(zhì)量和體液潴留。目前尚不能認(rèn)為UF療法在AHFS患者的病死率、再入院率，以及腎功能方面與非UF治療存在差異。未來(lái)仍需要更多高論證強(qiáng)度的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證UF治療AHFS的療效。

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