羅海濤，鄒靜荷，古偉光，胡建新，賀志仁，徐 敏，呂淑新

（南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院/佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科二區(qū)，廣東佛山528200）

乳腺癌是女性中較為常見的惡性腫瘤，有20%～30%的乳腺癌確診時已經(jīng)有轉移，復發(fā)轉移是影響預后的主要因素［1］。其治療的目的是為了延長患者生存時間，減輕癥狀，提高生命質量。其中激素受體雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的三陰性乳腺癌（TNBC）患者約占乳腺癌的15%，其發(fā)病年齡較小，病理分級高，復發(fā)轉移發(fā)生時間早，預后較差［2－3］，所以需對體力狀況良好但病情進展迅速的患者給予聯(lián)合方案化療以控制腫瘤。延長一線化療時間可改善轉移性乳腺癌患者總生存期（OS）和無病生存期（DFS）［4］。因此，為了延續(xù)鞏固一線化療的療效，推遲腫瘤進展時間并延長生存時間，選擇其中一種藥物進行維持治療，有重要的臨床應用意義。本研究開展卡培他濱維持治療對聯(lián)合化療有效的復發(fā)轉移三陰乳腺癌取得一定的療效，現(xiàn)將臨床研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇浸潤性乳腺癌激素受體ER、PR及HER2均為陰性，病灶為不可切除的局部晚期或已經(jīng)轉移的女性患者46例，分成治療組（n＝23）和對照組（n＝23）。治療組平均年齡64歲（32～69歲），（T4N0～2M0）ⅢB期9例，（任何TN3M0）ⅢC期8例，（任何T任何NM1）Ⅳ期6例；對照組平均年齡65歲（31～68歲），ⅢB期8例，ⅢC期10例，Ⅳ期5例。兩組的年齡、臨床分期具有可比性（P＞0.05）。納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）身體狀況評分（PS）0～1分［5］；（3）經(jīng)過病理和免疫組織化學明確診斷的浸潤性乳腺癌，激素受體ER、PR及HER2陰性，病灶為不可切除的局部晚期或已經(jīng)轉移的患者，ⅢB～Ⅳ期；（4）至少有1個可測量的病灶；（5）無主要器官的功能障礙；（6）預計生存期有3個月以上；（7）能理解本治療方案并簽署知情同意書者；（8）進行血清及尿妊娠實驗檢查，排除懷孕可能。排除標準：不可控制的心臟疾??；不完全或完全腸梗阻；孕婦或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組：所有三陰乳腺癌患者接受多西他賽（75mg/m2）聯(lián)合順鉑（80mg/m2）方案化療，3周為1個療程，在準備第3個療程前復查進行評價療效，化療6個療程后4周復查進行療效評價，獲得完成緩解（CR）、部分緩解（PR）及穩(wěn)定（SD）的患者進入卡培他濱單藥維持治療階段，卡培他濱維持治療劑量每次1 000mg/m2，2次/天，連用21d，停7d為1個療程，直至病情進展（PD）或者不良反應不可耐受、死亡。對照組：單純接受多西他賽（75mg/m2）聯(lián)合順鉑（80mg/m2）方案化療，3周為1個療程，化療6個療程后進行療效評價，療效評價方法與治療組相同，獲得CR、PR及SD的患者進行觀察。兩組患者同時進行雙膦酸鹽每3～5周1次的治療。

表1 兩組患者近期療效［n（%）］

表2 兩組患者毒性反應比較（n）

1.2.2 療效和不良反應 評價標準參照《WHO關于實體瘤療效評價標準》。CR：所有可見病灶均完全消失，療效維持4周以上；PR：各病灶最大雙徑乘積總和（或）單徑總和縮小50%以上，并在至少4周后復測確認；SD：各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和增大小于25%或縮小不足25%，無新病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；PD：至少其中1個病灶的雙徑乘積或單徑增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶，或不能判斷（NE）未能明確判斷者。療效計算：臨床有效率（RR）＝（CR＋PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%［5］。毒性反應根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應標準（2.0版）評價，依照世界衛(wèi)生組織標準分為0～Ⅳ級［6］。

1.2.3 隨訪時間 療效確認后1個月開始，每1個月定期隨訪復查一次，包括B超、CT、磁共振成像（MRI）及發(fā)射型計算機斷層掃描儀（ECT）項目，隨訪至PD或患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效 治療組的PR、PD、RR及DCR率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 不良反應 主要急性毒性反應有骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害及手足綜合征等，治療組較對照組毒性反應稍大，骨髓抑制較為明顯，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。只有治療組出現(xiàn)手足綜合征的毒性反應，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。手足綜合征的評價標準根據(jù)HFS的毒性分級標準進行評估，分為3級［7］，其中Ⅰ度47.8%（11/23），Ⅱ度30.4%（7/23），Ⅲ度8.7%（2/23），有3例患者沒有出現(xiàn)手足綜合征。所有毒性反應經(jīng)處理后均能順利完成治療。

3 討 論

乳腺癌是目前婦女比較常見惡性腫瘤，其中約11.2%～16.3%乳腺癌患者屬于ER、PR和HER2均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC）。此類型常伴隨乳腺癌易感基因1（BRCA1）突變，是一類侵襲性強，容易出現(xiàn)復發(fā)轉移，治療方法有限，預后較差的乳腺癌［8］。因缺乏內分泌治療及針對HER2的分子靶向治療的適應證，其治療手段相對于其他乳腺癌受到限制，一般選擇聯(lián)合方案化療。為了改善患者生命質量、延長生存時間及減少不良反應，選擇和優(yōu)化化療方案是治療的關鍵，這時需要為患者選擇最佳治療措施，采用有效、低毒的化療藥物維持治療是近年來的研究熱點。

晚期乳腺癌目前是難以治愈的，化療停止后疾病比較容易發(fā)生進展，所以維持治療方案顯得尤其重要，可以明顯延長乳腺癌患者的疾病進展時間［9］。對于三陰性的乳腺癌患者，選擇一種有效、低毒、方便、能夠維持給藥的治療方法，顯得更加重要［10］。維持治療模式主要鞏固一線治療的療效，延緩疾病進展，最終延長OS，還可以減少化療藥物毒性的積累，進一步提高患者生命質量?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶制劑，該藥具備有效、方便、低毒等特點，口服后迅速吸收，生物利用度高，吸收后迅速轉化為5－氟尿嘧啶，具有較高的靶向性，并且優(yōu)先進入腫瘤組織中，因沒有了胃腸外給藥的屏障問題，對乳腺癌具有較好的臨床療效［11］。對于老年且體質較弱患者，卡培他濱按標準劑量使用比較容易出現(xiàn)嚴重的胃腸道反應及手足綜合征等不良反應，而持續(xù)使用低濃度的化療藥物每次1 000mg/m2，不引起嚴重的消化道反應和手足綜合征?？ㄅ嗨麨I安全性高，骨髓抑制發(fā)生率較低，是一個適合長時間維持治療的高效低毒藥物?？ㄅ嗨麨I在復發(fā)轉移性乳腺癌的治療應用逐漸增多，叢雪等［12］報道卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌療效好，毒性反應可以耐受。廖瑜倩等［13］，Kotsori等［14］觀察長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療復發(fā)轉移性三陰乳腺癌近期療效好，不良反應輕，可作為晚期三陰性乳腺癌患者一線和二、三線治療的選擇。

多個研究中心的研究結果顯示，卡培他濱單藥治療晚期乳腺癌的有效率為20%～40%，治療中不需要預防和輔助用藥，安全性好，患者有較好的生命質量［15］。目前晚期乳腺癌患者大多是不可治愈的，需要采用全程管理治療模式，根據(jù)患者的依從性，充分權衡治療的利弊，進行維持治療，從而改善生命質量及延長生存時間。2007年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告的一項回顧性分析顯示，對于復發(fā)轉移性乳腺癌患者，卡培他濱聯(lián)合化療治療有效或SD者后續(xù)卡培他濱單藥維持治療，32.2%患者臨床獲益，81%患者保持原有療效，中位腫瘤進展時間為4個月［16］?？ㄅ嗨麨I維持治療轉移行乳腺癌，顯著延長患者生存時間，改善生命質量［16］。

本研究對進行6個療程聯(lián)合方案化療有效的復發(fā)轉移三陰乳腺癌進行口服卡培他濱維持治療，取得了較好的療效，且不良反應較低。治療組其RR及DCR分別為65.2%和91.3%，高于單純行聯(lián)合方案化療的對照組（34.8%和47.8%），治療組疾病進展率為8.7%明顯較對照組低（52.2%），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。毒性反應方面，兩組出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能異常多為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，經(jīng)處理后患者均能耐受治療，中途無需停藥，治療組的毒性反應較對照組增加，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。使用卡培他濱維持治療的患者出現(xiàn)手足綜合征，以Ⅰ、Ⅱ度為主，但在經(jīng)過對癥治療后手足綜合征的毒性反應明顯減輕，可繼續(xù)進行治療。除手足綜合征外，治療組與對照組的不良反應對比較為相似，維持治療不失為是一種有前景的治療模式。

本研究顯示卡培他濱療效確切，有效率明顯提高，而且毒性反應較輕，顯著改善患者生命質量。但目前病例數(shù)較少，觀察時間短，生存率、復發(fā)率及遠期生存質量有待進一步觀察。

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