王孝雅 程中偉 方全

肥厚型心肌病的臨床研究進(jìn)展

王孝雅 程中偉 方全

從上世紀(jì)五十年代開(kāi)始，因?qū)ψ笮氖夜δ苄怨Ｗ韬头菍?duì)稱(chēng)性室間隔肥厚的發(fā)現(xiàn)，肥厚型心肌病開(kāi)始為臨床認(rèn)可和熟知。目前一般認(rèn)為肥厚型心肌病的患病率為1/500，在中國(guó)人群中大約為80/100,000。

1 肥厚型心肌病的定義

心肌病是一類(lèi)除外冠心病、高血壓、瓣膜病和先天性心臟病后的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病。肥厚型心肌病是心肌病的一個(gè)亞型。肥厚型心肌病的臨床定義為一種無(wú)法用負(fù)荷異常單一解釋的左心室肥厚（left ventricular hypertrophy， LVH）[1]， 而其在組織學(xué)上的定義則還須滿(mǎn)足不存在系統(tǒng)性疾?。ㄈ绲矸蹣幼?，糖原累積癥等）這一條件。但是由于組織學(xué)標(biāo)本無(wú)法用無(wú)創(chuàng)手段獲取，故2008年歐洲心臟病協(xié)會(huì)將心肌病基于功能和形態(tài)學(xué)特征，分成肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、致心律失常性右室肥厚、限制型心肌病和其他未分類(lèi)型，沒(méi)有將淀粉樣變或其他系統(tǒng)性疾病從肥厚型心肌病中分出。盡管很多心肌病是由基因突變引起，基因檢測(cè)似乎可以將分類(lèi)更加準(zhǔn)確和細(xì)化，但實(shí)際上并非如此。因?yàn)橥换騼?nèi)的不同突變會(huì)導(dǎo)致完全不同的疾病，如β-肌球蛋白重鏈內(nèi)相鄰氨基酸的突變既會(huì)導(dǎo)致肥厚型心肌病也會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病[2]，限制型心肌病與肥厚型心肌病也有重疊的基因[3]。故肥厚型心肌病的臨床定義相比較于基因與組織學(xué)定義有更大的實(shí)用價(jià)值，也是本綜述采用的肥厚型心肌病定義。

2 肥厚型心肌病的病因

40%～60%的肥厚型心肌病是因?yàn)榧」?jié)蛋白基因突變，最常見(jiàn)的基因突變?yōu)棣?肌球蛋白重鏈（betamyosin heavy chain，MYH7）和肌球蛋白結(jié)合蛋白C（myosin-binding protein C，MYBPC3）。5%～10%為其他明確特殊病因的，如先天性代謝性疾?。ㄈ缣窃鄯e癥、Anderson-Fabry病、Danon?。窠?jīng)肌肉疾?。ㄈ鏔riedreich 共濟(jì)失調(diào)），線(xiàn)粒體疾病，畸形綜合征（如Noonan綜合征，Costello綜合征，LEOPARD綜合征），浸潤(rùn)性或炎癥性疾?。ㄈ绲矸蹣幼儭⒓毙孕募⊙祝?，內(nèi)分泌異常（糖尿病母親的新生兒），藥物誘導(dǎo)的心肌病（如他克莫司、羥氯喹、激素）等。還有25～30%病因不明[1]。

3 肥厚型心肌病的診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肥厚型心肌病的診斷是基于影像學(xué)上表現(xiàn)的左心室肥厚。成人肥厚型心肌病是指通過(guò)任何影像學(xué)手段（超聲心動(dòng)圖、心臟核磁共振或計(jì)算機(jī)斷層掃描）檢測(cè)到的無(wú)法用負(fù)荷異常單一解釋的1個(gè)或以上左室心肌節(jié)段增厚≥15 mm。對(duì)于心室肥厚13～14 mm的患者，需結(jié)合家族史、非心臟的臨床表現(xiàn)與體征、心電圖異常、實(shí)驗(yàn)室檢查和多種心臟影像綜合診斷。兒童肥厚型心肌病診斷需滿(mǎn)足左室厚度超過(guò)預(yù)測(cè)平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1]。

3.2 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)多樣，很多病人沒(méi)有或只有較輕的心血管系統(tǒng)癥狀，有些病人可有胸悶心悸等表現(xiàn)，而有些病人則有日?；顒?dòng)嚴(yán)重受損并有反復(fù)的心律失常，出現(xiàn)猝死、心衰、腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥。一些病人會(huì)出現(xiàn)非心血管系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，對(duì)疾病診斷有較好的提示意義。如Danon病會(huì)表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙和智力發(fā)育遲滯、視力障礙等；Anderson-Farbry病會(huì)出現(xiàn)血管角質(zhì)瘤、感覺(jué)異?；蛏窠?jīng)病理性疼痛等；淀粉樣變會(huì)表現(xiàn)為腕管綜合征、體位性低血壓、感覺(jué)異常等；Friedreich共濟(jì)失調(diào)會(huì)有肌無(wú)力及步態(tài)異常等；線(xiàn)粒體疾病會(huì)有感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、肌無(wú)力、眼瞼下墜、智力發(fā)育遲滯等表現(xiàn)[4]。

3.3 心電圖檢查 心電圖因其簡(jiǎn)單易行、價(jià)格低廉，常常作為篩查、診斷及評(píng)估心臟疾病的首選輔助檢查。研究表明，肥厚性心肌病患者心電圖異常的比例可達(dá)92%～97%。常見(jiàn)異常表現(xiàn)包括：復(fù)極化異常，左室肥厚，左房異常，異常Q波，右房肥大，PR間期延長(zhǎng)，房顫，束支傳導(dǎo)阻滯等。在Daniel D.Savage等人的研究中，81%患者存在復(fù)極化異常，是肥厚性心肌病最常見(jiàn)的心電圖表現(xiàn)（表1）。胸前導(dǎo)聯(lián)（midpraecordial lead）的深倒T波可見(jiàn)于主要局限于左室心尖部肥厚的肥厚型心肌病。下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)的深Q波形成是因?yàn)椴粚?duì)稱(chēng)性左心室肥厚，Q波時(shí)程延長(zhǎng)（≥40 ms）與局部心肌纖維化相關(guān)（表2）。其他較特異性提示某種疾病的心電圖指標(biāo)包括：短PR或預(yù)激綜合征提示糖原累積癥、Danon病、Anderson-Fabry病、線(xiàn)粒體??；極度LVH（Sokolow＞100）提示Danon病、Pompe??；QRS低電壓提示淀粉樣變等[4]（見(jiàn)表3）。

肥厚性心肌病有猝死風(fēng)險(xiǎn)，其直接致死原因通常為室性心律失常。而在肥厚型心肌病患者中常見(jiàn)的心律失常包括室性早搏（88%），室上性心動(dòng)過(guò)速（38%），其中房顫發(fā)生率（包括陣發(fā)與持續(xù)性）為22.5%[6]，非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速（19.6%～31%）等，心律失常的發(fā)生率與年齡相關(guān)。

3.4 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖作為另一種價(jià)格相對(duì)低廉而無(wú)創(chuàng)的心臟檢查項(xiàng)目，是診斷和監(jiān)測(cè)肥厚型心肌病的主要手段，同時(shí)還能發(fā)現(xiàn)或提示肥厚型心肌病的某些特殊病因。如房間隔或房室瓣膜增厚常提示淀粉樣變；向心型LVH提示糖原累積癥、Anderson-Fabry?。挥倚氖伊鞒龅拦Ｗ杼崾綨oonan病等（表4）。

肥厚型心肌病的第1個(gè)超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)M型超聲制定的，包括不對(duì)稱(chēng)性室間隔增厚，收縮期二尖瓣前葉前向運(yùn)動(dòng)（SAM），小左室腔，室間隔固定和主動(dòng)脈瓣提前關(guān)閉[7]。

而現(xiàn)在一般采用二維超聲檢測(cè)最大左室厚度診斷肥厚型心肌病。肥厚型心肌病在超聲心動(dòng)圖上主要表現(xiàn)為左室基底段室間隔的肥厚，但側(cè)壁、后壁和左室心尖也常常會(huì)累及。大多數(shù)患者為不對(duì)稱(chēng)性的室間隔增厚，也有一部分患者表現(xiàn)為向心型、心尖型或其他形式的增厚。肥厚型心肌病患者出現(xiàn)動(dòng)態(tài)左室流出道梗阻，通常是因?yàn)槭湛s期二尖瓣前葉與室間隔接觸所致，少數(shù)情況是因?yàn)槎獍旰笕~與室間隔接觸。

表1 肥厚型心肌病的常見(jiàn)心電圖異常

表2 肥厚型心肌病的心電圖異常的提示意義[11]

表3 肥厚型心肌病特殊病因的心電圖特征[11]

表4 肥厚型心肌病特殊病因的超聲心動(dòng)圖特征[11]

圖1 肥厚型心肌病診斷與治療流程

左室流出道梗阻的程度一般用連續(xù)多普勒超聲評(píng)估。大約25%的肥厚型心肌病患者靜息時(shí)左室流出道有顯著的壓差（≥30 mmHg），而且常常伴有SAM征。有些在靜息狀態(tài)下沒(méi)有流出道梗阻的病人，可通過(guò)生理或藥物干涉而誘發(fā)梗阻；超過(guò)50%的在靜息狀態(tài)下沒(méi)有梗阻的肥厚型心肌病患者運(yùn)動(dòng)后壓差超過(guò)30 mmHg[8,9]。適當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)用連續(xù)多普勒來(lái)測(cè)定左室流出道壓差的峰值，還可以用來(lái)除外二尖瓣反流。對(duì)于經(jīng)胸超聲觀(guān)察左室流出道梗阻不清晰者，可用經(jīng)食道超聲檢測(cè)。

脈沖多普勒可用來(lái)評(píng)估心室舒張功能。幾乎所有肥厚型心肌病的患者都有一定程度的左室舒張功能障礙，表現(xiàn)在等容舒張時(shí)間減慢延長(zhǎng)，快速充盈速度降低，心房收縮所致心室充盈增加和左室腔僵硬。造成舒張功能障礙的原因是一方面是因?yàn)槭鎻堅(jiān)缙诩?dòng)蛋白和肌球蛋白分離，另一方面是因?yàn)樾氖翼槕?yīng)性下降。

其他新型超聲診斷方法也已逐步應(yīng)用于肥厚型心肌病的病理生理評(píng)估，臨床前診斷，鑒別診斷和危險(xiǎn)分層中。如聲學(xué)造影目前已被用于提高心內(nèi)膜邊界識(shí)別，多普勒信號(hào)，和經(jīng)皮經(jīng)腔室間隔心肌消融術(shù)（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）中心肌灌注的評(píng)估[7]。組織多普勒（TDI）已經(jīng)被用于研究肥厚型心肌病的臨床前診斷，因?yàn)門(mén)DI可發(fā)現(xiàn)提前于心肌肥厚出現(xiàn)的心肌功能異常。此外通過(guò)TDI或二維超聲圖像的斑點(diǎn)跟蹤完成的應(yīng)變率成像還可在整體收縮功能正常時(shí)檢測(cè)到局部心肌段收縮問(wèn)題[10]。

3.5 心臟核磁檢查 與超聲心動(dòng)圖一樣，心臟核磁可以心臟測(cè)量左室肥厚的程度與分布，評(píng)估心室舒張與收縮功能。此外心臟核磁還能發(fā)現(xiàn)超聲心動(dòng)圖漏診的左心室前側(cè)游離壁及心尖肥厚，更好地評(píng)估心尖部室壁瘤、血栓，對(duì)于發(fā)現(xiàn)一些微小病變?nèi)缧募‰[窩和乳頭肌的異常也較超聲心動(dòng)圖敏感[11-13]。因心臟核磁可以得到心臟的三維整體影響，故能夠精確地測(cè)量左心室心肌總重量[14]。另外延遲增強(qiáng)心臟核磁可用于檢測(cè)肥厚型心肌病患者是否存在心肌纖維化或瘢痕，并預(yù)測(cè)心血管事件死亡率[15,16]。但心臟核磁對(duì)于左室流出道血流的測(cè)定遜色于彩色多普勒，對(duì)于通過(guò)二尖瓣和肺靜脈流速的測(cè)定評(píng)估舒張功能，通常也是使用超聲心動(dòng)圖[17]。

3.6 其他檢查方法 核素心肌顯像已應(yīng)用于對(duì)肥厚型心肌病患者的心肌血流和心肌灌注的評(píng)估，但對(duì)于肥厚型心肌病的診斷價(jià)值仍然是有限的[18,19]。對(duì)于患者超聲心動(dòng)圖圖像欠佳，核磁共振禁忌者可選用心臟CT檢查評(píng)估。CT可以準(zhǔn)確測(cè)量室壁厚度，心室容量，射血分?jǐn)?shù)和左室質(zhì)量，且因心臟CT可以保證冠狀動(dòng)脈和瓣膜的同時(shí)成像，所以還可以用來(lái)引導(dǎo)室上性心律失常的射頻消融[20]。

4 肥厚型心肌病的處理 對(duì)于有明確病因的肥厚型心肌病，按照相應(yīng)治療規(guī)范處理。其余肥厚型心肌病都應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)及心源性猝死（SCD）的評(píng)估，并根據(jù)有無(wú)癥狀及左室流出道梗阻進(jìn)行疾病的控制與預(yù)防（圖1）。

4.1 肥厚型心肌病的遺傳咨詢(xún)與檢測(cè) 一般而言，肥厚型心肌病是一種常染色體顯性遺傳的疾病，有50%的幾率會(huì)傳給下一代。散發(fā)型的肥厚型心肌病可能是新的突變，也可能由于上一代不完全外顯（incomplete penetrance），更少見(jiàn)的原因是隱性遺傳。

肥厚型心肌病相關(guān)的突變基因有近9 0 0種（Human Gene Mutation Database，http://www.hgmd. cf.ac.uk/），主要位于編碼心肌肌節(jié)收縮蛋白的10個(gè)基因上，且其中大多數(shù)基因發(fā)生頻率很低[21,22]，若用傳統(tǒng)基因檢測(cè)手段篩查價(jià)格太高且費(fèi)時(shí)費(fèi)力。近年來(lái)用新型的高通量測(cè)序技術(shù)（high-throughput sequencing，HTS）分析整個(gè)外顯子，則能既準(zhǔn)確又省時(shí)低廉地篩查肥厚型心肌病基因[23,24]。

對(duì)于所有無(wú)法用非遺傳性解釋的肥厚型心肌病患者，都應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和基因檢測(cè)[1]，識(shí)別出家族成員中的突變攜帶者和非攜帶者，以進(jìn)行隨訪(fǎng)及包括藥物和植入除顫器（ICD）等手段在內(nèi)的進(jìn)一步治療和預(yù)防，并用于指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。

4.2 心源性猝死（SCD）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防 肥厚型心肌病患者每年心血管性死亡的發(fā)生率為1%～2%，其中最主要的死亡原因?yàn)樾脑葱遭?、心衰和血栓栓塞事件。臨床很重要的工作之一就是評(píng)估增加肥厚型心肌病患者SCD風(fēng)險(xiǎn)的因素，其中包括：年紀(jì)較輕的患者、非持續(xù)性室性心律失常、最大左室壁厚度較厚、SCD家族史、暈厥史、較大的左房?jī)?nèi)徑、左室流出道梗阻（LVOTO）和運(yùn)動(dòng)后血壓反應(yīng)異常等。最近一項(xiàng)多中心、回顧性的隊(duì)列研究（肥厚型心肌病 Risk-SCD）探索出了一個(gè)新的SCD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（肥厚型心肌病 Risk-SCD評(píng)分），對(duì)于肥厚型心肌病患者5年預(yù)后有較好的評(píng)估，被2014年歐洲心臟病協(xié)會(huì)推薦為評(píng)估SCD風(fēng)險(xiǎn)的首選方法[1]。

肥厚型心肌病患者應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)；對(duì)于既往發(fā)生過(guò)室顫/室速或自發(fā)的持續(xù)性室速導(dǎo)致暈厥或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)且預(yù)計(jì)壽命＞1年的患者應(yīng)安裝ICD進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；對(duì)于肥厚型心肌病 Risk-SCD評(píng)分為高風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)安裝ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[1]。而藥物胺碘酮預(yù)防SCD的有效性目前還有爭(zhēng)議。

4.4 肥厚型心肌病的治療 肥厚型心肌病根據(jù)左室流出道壓差是否≥30mmHg,分為左室流出道梗阻型（LVOTO）和非梗阻型。

4.4.1 左室流出道梗阻型肥厚型心肌病 所有存在LVOTO的肥厚型心肌病患者都應(yīng)避免脫水、過(guò)度攝入酒精或服用血管擴(kuò)張藥物、地高辛，若有新發(fā)或未控制的房顫都應(yīng)及時(shí)復(fù)律或控制心室率以免加重流出道梗阻。

有癥狀的LVOTO初始治療用無(wú)擴(kuò)張血管作用的β受體阻滯劑，用到患者的最大耐受劑量。部分研究顯示β受體阻滯劑可以降低LVOTO、緩解癥狀，還能改善活動(dòng)耐力，抑制室上性和室性心律失常。若單一用β受體阻滯劑無(wú)效，可以加上丙吡胺。丙吡胺作為一種IA類(lèi)抗心律失常藥物，可以消除基底部左心室流出道壓力梯度，改善運(yùn)動(dòng)耐力而沒(méi)有致心律失?；蛟黾逾里L(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于β受體阻滯劑禁忌或無(wú)效者，可以用維拉帕米，但因其可能會(huì)引起肺水腫，故需要密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于不耐受或禁忌β受體阻滯劑或維拉帕米者才考慮使用地爾硫卓。有報(bào)道顯示短期使用維拉帕米或地爾硫卓可以改善癥狀和左室舒張功能，增加活動(dòng)耐力。但對(duì)于其它二氫吡啶類(lèi)藥物，如硝苯地平等，不推薦用于LVOTO的治療。對(duì)于LVOTO相關(guān)的呼吸困難，可以使用低劑量的利尿劑，但需警惕低血容量。

一般而言對(duì)于藥物無(wú)反應(yīng)的有中-重度臨床癥狀，且左室流出道壓力梯度≥50 mmHg的肥厚型心肌病患者需進(jìn)行有創(chuàng)治療。方法包括手術(shù)切除部分室間隔，對(duì)于有嚴(yán)重二尖瓣反流等的患者可以同時(shí)進(jìn)行人工瓣膜置換，還可進(jìn)行室間隔酒精消融，雙腔起搏器植入治療。手術(shù)切除室間隔或酒精消融，對(duì)于緩解肥厚型心肌病患者癥狀和解除梗阻都有較好的療效。雙腔起搏器植入治療也可以降低左室流出道的壓力梯度，特別是對(duì)于年齡＞65歲的老年患者。

4.4.2 左室流出道非梗阻型肥厚型心肌病 對(duì)于無(wú)LVOTO的有癥狀的肥厚型心肌病患者，一般只采用藥物（如上述的β受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓等）控制癥狀。若藥物治療無(wú)效出現(xiàn)心室擴(kuò)大、收縮功能障礙，治療應(yīng)從改到心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療如：利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、洋地黃，或行心臟再同步化治療，最終這些病人會(huì)需要心臟移植。

4.4.3 無(wú)癥狀的肥厚型心肌病 對(duì)于無(wú)癥狀的肥厚型心肌病患者，事實(shí)上他們可能占了肥厚型心肌病的大多數(shù)，沒(méi)有證據(jù)表明β受體阻滯劑或維拉帕米可以預(yù)防其猝死，也不知這些藥物是否應(yīng)該預(yù)防性地用于延緩疾病的進(jìn)展及改善預(yù)后。因?yàn)榉屎裥托募〔』颊呖赡荛L(zhǎng)期保持無(wú)癥狀狀態(tài)，并有著和正常人一樣的壽命。因而沒(méi)有必要對(duì)無(wú)癥狀患者進(jìn)行預(yù)防性治療。但如果左心室肥厚非常顯著（如成人最大心室厚度＞35 mm），則需要開(kāi)始藥物治療以延遲癥狀的產(chǎn)生。

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R542.2

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2095-4220（2015）02-0094-04

2015-01-21）

（本文編輯：許原）

100730 北京,北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

程中偉,E-mail:zhongwei_cheng@hotmail.com