陳 濤，丁 嵐(中國人民解放軍九四醫(yī)院ICU，南昌 330002)

?

膿毒癥炎癥調(diào)控的研究進(jìn)展

陳 濤，丁 嵐(中國人民解放軍九四醫(yī)院ICU，南昌 330002)

膿毒癥; 炎癥調(diào)控； 免疫調(diào)理； 綜述

膿毒癥(sepsis) 及其相關(guān)術(shù)語的含義使人們對于膿毒癥的本質(zhì)與病理過程有了進(jìn)一步的認(rèn)識，即認(rèn)識到膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS) 是反映體內(nèi)一系列病理生理改變及臨床病情嚴(yán)重程度變化的動態(tài)過程，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體全身炎癥反應(yīng)不斷加劇、持續(xù)惡化的結(jié)果。但目前針對膿毒癥切實(shí)有效的治療措施不多，抗炎治療效果極不理想。因此，深入探索和認(rèn)識膿毒癥時炎癥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制和干預(yù)措施，具有十分重要的理論價值和臨床意義。下面擬就膿毒癥研究中與炎癥調(diào)控相關(guān)的一系列方法作簡要綜述。

1 膿毒癥的本質(zhì)是失控性炎癥反應(yīng)

1996年Bond[1]提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征假說，該假說認(rèn)為在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中，體內(nèi)出現(xiàn)作用廣泛而復(fù)雜的細(xì)胞因子，早期激活免疫細(xì)胞釋放促炎因子TNF-α，同時機(jī)體也將啟動抗炎反應(yīng)，IL-4、IL-10等抗炎因子代償性增加以對抗促炎因子的釋放，防止全身炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，但當(dāng)機(jī)體內(nèi)炎性細(xì)胞被過度激活而造成抗炎因子和致炎因子的平衡失調(diào)，即可能出現(xiàn)以全身炎癥反應(yīng)為特征的病理學(xué)改變，無論是炎性遞質(zhì)還是抗炎遞質(zhì)的過量均對機(jī)體有害。過度的抗炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致“免疫麻痹”或代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)[2]，膿毒癥大多伴隨感染或可疑感染，最終增加患者對感染的易感性，加劇膿毒癥發(fā)展。膿毒癥發(fā)生和發(fā)展機(jī)制見圖1。

圖1 膿毒癥發(fā)生和發(fā)展機(jī)制

因此，抗感染常常是膿毒癥的重要治療手段，但其治療效果也是有限的。失控性炎癥反應(yīng)可能是嚴(yán)重創(chuàng)傷和膿毒癥的本質(zhì)特征，適度調(diào)控過度炎癥反應(yīng)有助于控制膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，具有較好的救治效果。

2 膽堿能抗炎通路與炎癥調(diào)控

以往的研究中人們把視線大部分放在了體液因素(主要是應(yīng)激反應(yīng)) 對炎癥的影響，隨著對神經(jīng)系統(tǒng)研究的深入，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)在炎癥的發(fā)生發(fā)展中具有強(qiáng)大的調(diào)控作用，其中以迷走神經(jīng)及其分泌的遞質(zhì)乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)所構(gòu)成的膽堿能抗炎通路(cholinergic antiinflammatorypathway，CAP) 的研究最令人矚目。研究[3]發(fā)現(xiàn)，副交感神經(jīng)主要遞質(zhì)乙酰膽堿在體外能有效抑制脂多糖內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS) 刺激外周巨噬細(xì)胞釋放致炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factoralpha，TNF-α)；刺激傳出迷走神經(jīng)可抑制大鼠內(nèi)毒素血癥時的全身炎癥反應(yīng)；對頸部迷走神經(jīng)切斷后的內(nèi)毒素血癥Lewis 大鼠進(jìn)行電刺激，血清與肝臟中TNF-α 水平得到顯著降低，并能完全逆轉(zhuǎn)致死性靜脈內(nèi)毒素輸入所致的低血壓，縮短發(fā)生休克的時間。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果首次給人們展示了副交感神經(jīng)的抗炎作用，中樞神經(jīng)通過迷走神經(jīng)抗炎途徑來調(diào)節(jié)全身性炎癥反應(yīng)，即膽堿能抗炎通路。膽堿能抗炎通路是一種內(nèi)源性的神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[4]，首先，中樞收到免疫刺激的信息，然后將信號投射到各迷走神經(jīng)核團(tuán)，傳出迷走神經(jīng)纖維激活后引起外周神經(jīng)末梢釋放Ach，免疫細(xì)胞膜上受體與Ach 結(jié)合而被激活，經(jīng)過一系列細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而減少免疫細(xì)胞多種促炎細(xì)胞因子的釋放，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)、減少炎癥造成的損傷和抗休克的作用。

膽堿能抗炎通路被激活后，可以同時抑制多種炎癥因子的釋放，如TNF-α，IL-1β，IL-6，但并不影響抑炎因子IL-10 的水平。乙酰膽堿和煙堿雖然能夠降低這些促炎細(xì)胞因子的蛋白表達(dá)，但是卻不影響它們mRNA 的水平，提示其作用環(huán)節(jié)為轉(zhuǎn)錄后水平。

3 膽堿能抗炎通路的中樞機(jī)制及其與其他抗炎通路的聯(lián)系

機(jī)體在遭受外界不良刺激時將作出一種保護(hù)性反應(yīng)，其目的是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，即所謂的應(yīng)激反應(yīng)。在應(yīng)激反應(yīng)中，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamic pituitaryadrenal axis，HPA 軸) 活性增高，與之相伴的還有藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸的活性也顯著增高。這些反應(yīng)軸激活后產(chǎn)生相應(yīng)的激素和神經(jīng)遞質(zhì)(通常的體液因素) ，均可與免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用，構(gòu)成神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但是，過度的應(yīng)激反應(yīng)往往會使得機(jī)體自身的調(diào)節(jié)能力失調(diào)，導(dǎo)致炎癥的失控，使其發(fā)生級聯(lián)的放大效應(yīng)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的自身損傷。

這種刺激-應(yīng)激-炎癥反應(yīng)的模式已引起許多學(xué)者關(guān)注，多年來人們一直在探索炎癥反應(yīng)發(fā)生及調(diào)控機(jī)制及方法，以抑制炎癥對機(jī)體的傷害[3]。傳遞免疫-神經(jīng)信號的傳入迷走神經(jīng)通路與作用于神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)中的膽堿能抗炎通路共同構(gòu)成了一個神經(jīng)調(diào)控環(huán)路。可見，迷走神經(jīng)在神經(jīng)和免疫系統(tǒng)間的雙向性交流過程中起著重要的作用。據(jù)此提出了“炎癥反射(inflammatory reflex)”的概念[5]，感染、創(chuàng)傷或者缺血等因素活化天然免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1 等。這些細(xì)胞因子被位于迷走神經(jīng)感覺纖維上的相應(yīng)受體識別后，信號經(jīng)孤束核換元，投射到各迷走神經(jīng)核團(tuán)，繼而通過CAP、HPA 軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)發(fā)揮抗炎作用。

4 炎癥調(diào)控與膿毒癥治療策略

4.1 減輕刺激和應(yīng)激反應(yīng)

應(yīng)激是機(jī)體在遭受外界不良刺激時所作出的一種保護(hù)性反應(yīng)，其目的是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一般將能引起機(jī)體促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和糖皮質(zhì)激素升高的刺激稱為應(yīng)激，而將機(jī)體所作出的反應(yīng)稱為應(yīng)激反應(yīng)。在應(yīng)激反應(yīng)中，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)活性增高，與之相伴的還有藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸的活性也顯著的增高。過度的應(yīng)激反應(yīng)往往會使得機(jī)體自身的調(diào)節(jié)能力失調(diào)，就會導(dǎo)致炎癥的失控，使其發(fā)生級聯(lián)的放大效應(yīng)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的自身損傷，進(jìn)而發(fā)展為SIRS、膿毒癥或MODS，所以，通過調(diào)控過度應(yīng)激反應(yīng)可以控制炎癥反應(yīng)，有利于膿毒癥的治療。因此，筆者認(rèn)為對可能發(fā)生膿毒癥的重癥及創(chuàng)傷患者送到重癥監(jiān)護(hù)室及時進(jìn)行抗感染治療，早期行適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛這些均有利于減輕各種刺激，降低膿毒癥的發(fā)生率，從而降低創(chuàng)傷后膿毒癥的病死率。

4.2 免疫調(diào)理治療

林洪遠(yuǎn)等[6]證實(shí)，全身炎癥反應(yīng)過程中大量釋放的TNF-α、FasL、顆粒酶、IL-1、氧自由基等促炎因子和介質(zhì)，以及糖皮質(zhì)激素可以改變多種免疫細(xì)胞的死亡程序，并分別造成淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞加速凋亡和中性粒細(xì)胞延緩凋亡。淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞加速凋亡無疑造成特異性免疫功能的損害，這被認(rèn)為是導(dǎo)致免疫抑制的主要原因。而多種致炎介質(zhì)的主要載體—中性粒細(xì)胞延緩凋亡則使機(jī)體炎癥反應(yīng)難以被緩解，加之疾病過程中多種損傷因素造成細(xì)胞的壞死，直接誘發(fā)炎癥反應(yīng)，因此全身炎癥反應(yīng)不但可以持續(xù)存在，而且是推動病程發(fā)展主線。膿毒癥的免疫抑制主要是特異性免疫功能的抑制，非特異性免疫卻呈現(xiàn)高度活躍狀態(tài)(圖2)[6]。在膿毒癥的病程中，全身炎癥反應(yīng)和免疫抑制應(yīng)該是一個事物的兩個方面，它們相互誘導(dǎo)和加強(qiáng)，并不存在相互制衡和彼消我長的關(guān)系。

圖2 MARS膿毒癥炎癥免疫反應(yīng)示意圖

因此，針對特異性免疫抑制的免疫刺激和針對非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)的抗炎治療雙向并舉的免疫調(diào)理治療策略應(yīng)該更有前景。由北京市科委主持的膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床研究協(xié)作組，于2003年至2006年進(jìn)行了以可抑制炎癥反應(yīng)、抑制凝血系統(tǒng)活化的烏司他丁和具有免疫刺激作用、本身非促炎介質(zhì)的α1胸腺肽作為聯(lián)合進(jìn)行嚴(yán)重膿毒癥的免疫調(diào)理治療方法的臨床研究(35)，結(jié)果證明聯(lián)合用藥能夠使膿毒癥患者28 d死亡率由38.32%降至25.14%(P=0.0088),90 d死亡率由52.10%降至37.14%,分別降低相對死亡率21.37%和31.23%[7]。

4.3 直接清除炎癥介質(zhì)

盡管膿毒癥發(fā)病規(guī)律與臨床意義的研究取得一定進(jìn)展，但膿毒癥、MODS抗炎治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未能取得預(yù)期的效果;有的抗炎療法僅在實(shí)驗(yàn)條件下證明有效，或僅僅是在理論上認(rèn)為有效，在臨床實(shí)踐中其結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。這可能是由于機(jī)體的炎癥反應(yīng)為網(wǎng)絡(luò)樣瀑布效應(yīng)，但直接抗炎作用的靶點(diǎn)較為單一，其作用當(dāng)然較為有限。近來研究[8]表明，持續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)在動物實(shí)驗(yàn)和許多臨床的研究中可以改善膿毒癥患者的血液動力學(xué)及心肺功能,有的還提示可以調(diào)高生存率。這是因?yàn)镃RRT 能非特異性地清除膿毒癥患者血中的炎性遞質(zhì)，其主要清除機(jī)制為對流和吸附清除炎性遞質(zhì)，如INF-α、IL-1、IL-6 等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性靜脈- 靜脈血液濾過(CVVH) 對膿毒癥患者血清TNF-α、IL-6、HMGB-1、IL-10 的水平無明顯影響，血液灌流(HP)能顯著降低血清TNF-α、HMGB-1、IL-10 濃度; CVVH 及HP+CVVH 治療均能促進(jìn)膿毒癥患者器官功能恢復(fù)，且以HP+CVVH 治療效果更佳。這些結(jié)果提示: 血液灌流能明顯降低膿毒癥患者血清TNF-α、IL-10、HMGB-1 水平; 將血液灌流與CVVH聯(lián)合應(yīng)用，充分發(fā)揮二者的協(xié)同作用，既可以清除炎癥遞質(zhì)，又能夠緩慢超濾水分，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，有利于器官功能的恢復(fù)，加速患者病情的好轉(zhuǎn)[8]。

4.4 提高迷走神經(jīng)張力和興奮性

許多研究均表明對一定的穴位行針灸刺激可以增加迷走神經(jīng)的興奮性，其作用同樣是通過中樞迷走神經(jīng)核團(tuán)來發(fā)揮的[9]。有學(xué)者[10]觀察了針灸對嚴(yán)重多發(fā)傷患者迷走神經(jīng)活性、機(jī)體炎癥反應(yīng)和MODS 等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針灸足三里、內(nèi)關(guān)穴位可以顯著提升迷走神經(jīng)張力;迷走神經(jīng)末梢除廣泛分布于主要內(nèi)臟器官外，在免疫組織和免疫相關(guān)器官上也廣泛分布，如胸腺、淋巴結(jié)等。經(jīng)皮刺激迷走神經(jīng)不僅降低了致死性膿毒癥小鼠循環(huán)血中TNF-α 水平，而且抑制其外周血HMGB1 產(chǎn)生，提高動物的生存率。電刺激迷走神經(jīng)治療癲癇在臨床上已有應(yīng)用，這為提高迷走神經(jīng)張力提供了一種途徑。但是這畢竟是一種有創(chuàng)性操作，改用經(jīng)皮刺激或其他無創(chuàng)方法刺激迷走神經(jīng)可能更易于被患者接受。初步研究結(jié)果還提示，針灸可以顯著降低嚴(yán)重多發(fā)傷患者血清炎癥因子濃度，從而改善傷后機(jī)體內(nèi)過度炎癥反應(yīng)的狀態(tài);鑒于針灸治療在臨床已常規(guī)開展，具有安全，基本無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，加之其炎癥調(diào)控方面的獨(dú)特優(yōu)勢，認(rèn)為：針灸是一種有效的調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮性的方式，有望成為一種對防治膿毒癥切實(shí)有效且方便可行的新措施。

4.5 膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑可延長乙酰膽堿的作用時間,因此可能有激活膽堿能抗炎通路的作用。目前臨床常用的兩類膽堿酯酶抑制藥包括毒扁豆堿和新斯的明,前者可同時作用于中樞和外周系統(tǒng);后者僅作用于外周系統(tǒng)。有研究者將兩者應(yīng)用于膿毒癥小鼠的治療,結(jié)果顯示兩種抑制劑均可限制降低小鼠促炎因子水平,提高存活率,說明外周的膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用足以緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng),提示膿毒癥的一個新的治療方向。

綜上所述,無論是全身炎癥反應(yīng)亢進(jìn)抑或是免疫抑制,均可在膿毒癥的整個病程中同時存在,炎癥調(diào)控在膿毒癥的發(fā)病、病程進(jìn)展中具有重要作用,但膿毒癥早期常不易得到及時診斷,從而失去治療的最佳時機(jī)。2013年2月出版的新的《膿毒癥生存運(yùn)動:治療膿毒癥國際指南》[11]建議，當(dāng)懷疑膿毒癥時,要及早開始診斷,適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行擴(kuò)容治療,早期正確地選用抗生素治療以及保護(hù)各重要器官功能等。

[1] Bone R C.Immunologic dissonance:a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome(MODS)[J].Ann In ern Med,1996,125(8):680-687.

[2] Johnston G R，Webster N R.Cytokines and the immunomodulatory function of the vagus nerve[J].Br J Anaesth，2009，102(4):453-462.

[3] Rosas Ballina M，Tracey K J.Cholinergic control of inflammation[J].J Intern Med，2009，265(6):663-679.

[4] Bencherif M，Lippiello P M，Lucas R，et al.Alpha7 nicotinic receptors as novel therapeutic targets for inflammation-based diseases[J].Cell Mol Life Sci，2011，68(6):931-949.

[5] Andersson J.The inflammatory reflex——introduction[J] .J Intern Med，2005，257(2):122-125.

[6] 林洪遠(yuǎn),盛志勇.膿毒癥免疫調(diào)理治療的新思路[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2004,16(2):67-69.

[7] 膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床研究協(xié)作組.烏司他丁,α1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥--一種新的免疫調(diào)理治療方法的臨床研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(7):451-457.

[8] 何盛琴，熊建瓊，屈紀(jì)富，等.血液凈化對膿毒性休克患者血清細(xì)胞因子及預(yù)后的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2011，33(10):1061-1064.

[9] 劉健華，李江山，嚴(yán)潔，等.針刺 “足三里” 對大鼠孤束核 P 物質(zhì)的影響[ J].針刺研究，2003，28(1):5-11.

[10] Huston J M，Gallowitsch Puerta M，Ochani M，et al.Transcutane-ous vagus nerve stimulation reduces serum high mobility group box1 levels and improves survival in murine sepsis[ J].Crit Care Med，2007，35(12):2762-2768.

[11] Dellinger R P,levy M M,Rhodes A,et al.Surviving sepsie campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41:580-637.

(責(zé)任編輯：劉大仁)

2014-11-10

R631

A

1009-8194(2015)06-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.06.040