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·文獻綜述·

COX-2/Nrf2信號通路在防治前列腺增生癥中的研究進展

全丹妮1，顏苗2，樊新榮1,3*，鄧陽1,2，胡喬銘1，劉文琛1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，中南大學(xué)臨床藥學(xué)研究所，湖南長沙410011；3.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京100700）

〔摘要〕前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia,BPH）目前是困擾全球中老年男性最主要的泌尿系統(tǒng)疾病，以下尿路癥狀為主要臨床表現(xiàn)，對患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。近年來COX-2/Nrf2信號通路的抗炎、抗氧化應(yīng)激作用得到了證實，炎癥及氧化應(yīng)激在BPH發(fā)展過程中的細(xì)胞生物學(xué)機制也逐漸被闡明，中藥基于COX-2/Nrf2信號通路對BPH防治作用得到研究者的關(guān)注。本文對COX-2/Nrf2信號通路在防治BPH中的研究進展進行相關(guān)闡述。

〔關(guān)鍵詞〕前列腺增生癥；COX-2/Nrf2；抗炎；抗氧化

Research Progress of COX-2/Nrf2Signaling Pathway in Prevention and Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia

QUAN Danni1, YAN Miao2, FAN Xinrong1,3*, DENG Yang1,2, HU Qiaoming1, LIU Wenchen1

（1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China; 2. The Second Xiangya Hospital of Central South University, Institute of Clinical Pharmacy of Central South University, Changsha, Hunan 410011, China; 3. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

〔Abstract〕Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most important diseases of urinary system in middle-aged males, and its main clinical manifestations is urinary tract symptoms, which has serious impact on life quality of patients. In recent years, the effects of anti-inflammatory and anti-oxidative stress of COX-2/Nrf2signaling pathway were demonstrated. The cell biological mechanisms of inflammation and oxidative stress in the development of BPH has been elucidated. Based on the COX-2/Nrf2signal pathway, the research of Chinese medicine prevention and treatment of BPH get the attention of us. This paper elaborates the progress of COX-2/Nrf2signaling pathway in the prevention and treatment of BPH.

〔Keywords〕prostatic hyperplasia; COX-2/Nrf2; anti-inflammatory; antioxidant

隨著全球人口老齡化的加劇以及人均壽命的延長，良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）已成為全球泌尿外科中最常見的疾病之一，并且在老年男性中屬于多發(fā)病、常見病。有資料顯示，BPH的發(fā)生率與年齡成正相關(guān)性，大多發(fā)生在40歲以后，60歲時發(fā)生率高達70%以上，而到85歲以后發(fā)生率達到90%以上。BPH屬于一種良性病變，以下尿路梗阻為主要表現(xiàn)，早期由于代償機制癥狀不典型，隨著下尿路梗阻加重，逐漸表現(xiàn)出儲尿期癥狀、排尿期癥狀以及排尿后癥狀[1]。BPH的主要特征就是前列腺上皮及基質(zhì)中呈現(xiàn)宏觀和微觀上的結(jié)節(jié)樣細(xì)胞增殖，其上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分別可以達到9倍、37倍的增殖[2]。目前關(guān)于BPH的發(fā)病機制的研究在一定程度上為BPH的防治工作起到了積極意義。除自主神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、雄激素以及多肽生長因子等因素現(xiàn)已被證實對BPH的發(fā)生發(fā)展有重要作用外，近年來越來越多的研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥及氧化應(yīng)激在BPH病程發(fā)展中具有重要意義。

1　COX-2/Nrf2信號通路的作用機制

COX-2/Nrf2信號通路是人體重要的抗炎、抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)之一，通過其調(diào)控炎癥及氧化應(yīng)激因子的作用，在BPH的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。

1.1COX-2的作用機制

環(huán)氧化酶（cyclo-oxygen-ase，COX），又稱為前列腺素H合成酶，是前列腺素合成所必需的酶。它能催化人體內(nèi)的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素環(huán)內(nèi)過氧化物，前列腺素環(huán)內(nèi)過氧化物再在一系列酶的催化作用下，生成數(shù)十種前列腺素（prostaglandin, PG）。COX含有兩種同工異構(gòu)酶，分別是COX-1和COX-2。其中COX-2是一種異構(gòu)酶，主要存在于炎癥組織中，參與炎癥、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等多種病理生理過程。在炎癥發(fā)展的初始階段，炎癥因子能夠誘發(fā)COX-2的產(chǎn)生，而COX-2的產(chǎn)生則能聚集大量的PG類物質(zhì)，進而促進局部血管擴張、增加血管通透性，促使炎癥細(xì)胞及酶等物質(zhì)的外滲，引起水腫、疼痛，促進炎癥發(fā)展。由于這些相關(guān)功能，COX-2還被證實能夠?qū)ξ赴┑陌l(fā)生、發(fā)展和浸潤產(chǎn)生推動作用[3]。

在一項關(guān)于COX-2通過ω-3脂肪酸產(chǎn)生抗炎作用的研究中，科研人員使用了一種新的質(zhì)譜方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)，COX-2參與了ω-3脂肪酸(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-十二碳六烯酸（DHA）和(7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳五烯酸（DPA）的電碳基衍生物（EFOX）的合成[4-5]。EFOX通過激活Nrf2，起到抗炎、抗氧化的雙重作用。經(jīng)典藥物阿司匹林增加EFOX產(chǎn)量及其細(xì)胞內(nèi)水平的方式就是通過調(diào)節(jié)COX-2的活性。

1.2COX-2/Nrf2信號通路中Nrf2的作用機制

NF-E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2），屬于堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）Cap’n’Collar家族的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控體內(nèi)許多細(xì)胞保護及抗氧化基因時作為一個關(guān)鍵分子結(jié)構(gòu)存在。Nrf2是一個非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，并且它含有一個強有力的酸性轉(zhuǎn)錄活化域。通過與抗氧化反應(yīng)元件（AREs）相結(jié)合的方式，Nrf2在調(diào)控基礎(chǔ)或可誘導(dǎo)表達的下游基因時發(fā)揮了重要作用[6]。

通常情況下，在細(xì)胞質(zhì)中，Nrf2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）偶聯(lián)，從而使Nrf2快速泛酸化，并且呈現(xiàn)蛋白酶體依賴性降解。然而當(dāng)暴露在依賴于COX-2的誘導(dǎo)劑之下時，Nrf2將會與Keap1解離，Keap1使其泛酸化的功能模塊也得到抑制，新生成的Nrf2也將一起轉(zhuǎn)位前往細(xì)胞核當(dāng)中與其他核因子形成復(fù)合物，并且與ARE上的許多Nrf2靶點結(jié)合[7]，進而調(diào)節(jié)抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄，COX-2/Nrf2/ARE信號通路是細(xì)胞抗炎抗氧化最為重要的信號通路之一。

Nrf2常被稱為解毒、抗氧化基因，也正是因為其與ARE結(jié)合后能夠激活Ⅱ相解毒酶基因以及多種抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。許多依賴于Nrf2的基因表達能夠影響癌癥的化學(xué)預(yù)防、炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)退行性疾病的進程[8-9]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥方劑“四物湯”及其組成成分順式藁苯內(nèi)酯(z-liguistilide，z-LIG)，近來被研究證實，在體內(nèi)及體外環(huán)境中均能激活器官及非癌細(xì)胞的Nrf2通路，并以此推斷“四物湯”將可能成為口服有效并且無毒的癌癥化學(xué)預(yù)防用藥[10]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除的小鼠比正常小鼠更容易受到致癌物質(zhì)的威脅[11]。動物缺乏與Nrf2相結(jié)合的靶點基因，也同樣被發(fā)現(xiàn)更易受致癌因素的影響[12-15]。

近年來隨著對于Nrf2抗炎、抗氧化的研究熱潮，科研工作者重新將目光投向了COX-2，特別是它在COX-2/Nrf2信號通路中所表現(xiàn)出來的重要作用。在COX-2/Nrf2信號通路中，COX-2與Nrf2之間通過EFOX起到相互作用，COX-2調(diào)節(jié)EFOX的合成，而EFOX再通過硫醇與半胱氨酸、組氨酸殘基加合，誘導(dǎo)Nrf2解離、核轉(zhuǎn)位并且抑制Keap1的功能，從而激活Nrf2/ARE——內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路。

2　BPH發(fā)生發(fā)展中COX-2的作用機制

臨床中，BPH與前列腺炎的臨床癥狀多有相似，且并發(fā)率高[16]。急性或慢性炎癥進程中的復(fù)雜反應(yīng)均有可能導(dǎo)致BPH的發(fā)生，如今慢性炎癥作為BPH疾病進程中的主要致病因素已經(jīng)得到了證實，幾乎所有的BPH樣本都在組織學(xué)檢查中顯示炎癥浸潤[17]。COX-2目前已被證實是慢性炎癥發(fā)生的關(guān)鍵成員。亦有研究證實，與COX-2相關(guān)聯(lián)的炎癥系統(tǒng)參與了BPH的發(fā)生與發(fā)展[18-19]，在炎癥的病理生理過程中，炎性細(xì)胞能夠產(chǎn)生炎癥因子，并因此而誘發(fā)前列腺上皮細(xì)胞上的COX-2表達，而COX-2能聚集大量的PG類物質(zhì)，并且促進前列腺素2（PGE2）的合成，PGE2能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、刺激B淋巴細(xì)胞瘤-2（BcL-2）蛋白的表達，而BcL-2蛋白能夠抑制細(xì)胞的凋亡從而促進細(xì)胞的增生。Di Silverio F等在關(guān)于COX-2抑制劑治療BPH的臨床研究中發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療效果要優(yōu)于5α-還原酶抑制劑單獨治療[20]。由此可見COX-2對于BPH疾病進展的影響。

3　中藥激活COX-2/Nrf2通路對BPH防治的研究

近年來，炎癥對于BPH發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)性得到越來越多的學(xué)者重視，臨床中BPH患者常常合并有炎癥，炎癥反應(yīng)可加重前列腺細(xì)胞的增殖、組織的纖維化、促進結(jié)節(jié)的生成，使前列腺管腔更狹窄，且氧化應(yīng)激也被認(rèn)為是BPH和前列腺炎的重要發(fā)病機制之一[21-22]，科研工作者試圖確證這其中的細(xì)胞生物學(xué)機制，從而通過中藥激活COX-2/Nrf2/ARE信號通路干預(yù)BPH病理過程中的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，對疾病的預(yù)防和治療開辟新的道路。

通過中藥激活COX-2/Nrf2信號通路對BPH防治方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)中藥丹參里所含的丹參酮ⅡA被證實能夠通過激活Nrf2信號通路發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，并且對BPH有防治效果，在實驗中它表現(xiàn)出抑制腺體周圍平滑肌層的增厚、抑制上皮細(xì)胞和基層細(xì)胞核抗原的表達和下調(diào)雄激素受體表達的作用[23-24]。姜黃素因其在抗炎、抗氧化、抑制腫瘤等多方面的作用，也屢有報道關(guān)于其在前列腺疾病防治中的應(yīng)用與研究[25]。由此可見COX-2/Nrf2信號通路的抗炎、抗氧化作用在BPH以及BPH相關(guān)疾病防治中表現(xiàn)出來的重要作用。黃芪也在研究中被證實對COX-2、Nrf2均有調(diào)節(jié)作用[26-27]，其主要有效成分黃芪總皂苷在動物實驗中被證實與益母草總生物堿以4:6的配比組分對BPH有較好的治療作用[28]。在一項關(guān)于黃芪桂枝五物湯的臨床報道中，闡述這一以黃芪為主要藥物的方劑被發(fā)現(xiàn)可臨床新用于BPH的治療[29]。但這其中黃芪是否是通過COX-2/Nrf2信號通路對BPH起效，仍需我們今后研究證實。

4　結(jié)語與展望

BPH現(xiàn)已成為困擾中老年男性最主要的泌尿系統(tǒng)疾病，科研人員逐漸意識到炎癥反應(yīng)與BPH的并存關(guān)系[30-31]?；贑OX-2/Nrf2信號通路的抗炎、抗氧化作用，未來我們有可能針對COX-2/Nrf2通路為BPH研發(fā)出更好的新型藥物，提供新的治療方式。

目前西醫(yī)對于BPH的診治已經(jīng)趨于規(guī)范化和正規(guī)化，其主要的治療手段為藥物治療和手術(shù)治療[32-33]。臨床常用藥物有5-α還原酶抑制劑、α腎上腺素能受體阻滯劑以及植物制劑。藥物治療的安全性及有效性已經(jīng)在臨床中得到證實，且臨床微創(chuàng)手術(shù)治療的開展也表現(xiàn)出療效明顯、恢復(fù)快的特點。但是由于藥物的不良反應(yīng)和手術(shù)治療的局限性，要求我們在中醫(yī)藥治療BPH的領(lǐng)域做出更大的努力。中藥配合西醫(yī)治療方法具有增強療效、穩(wěn)定治療效果、減少術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后復(fù)發(fā)的優(yōu)勢。這也預(yù)示著開展中藥防治BPH必定會成為未來研究的熱點，常用經(jīng)典方劑如桂枝茯苓丸、真武湯、金匱腎氣丸等都有不錯的臨床療效，相信隨著中醫(yī)人士對其治療的深入研究以及相關(guān)方劑的開發(fā)將對BPH的治療有著重要的意義。

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（本文編輯匡靜之）

〔通訊作者〕*樊新榮，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：fxr1973@126.com。

〔作者簡介〕全丹妮，女，碩士研究生，助教，研究方向：中醫(yī)治未病與亞健康調(diào)治研究。

〔基金項目〕國家自然科學(xué)基金（81373708，81202985）。

〔收稿日期〕2015－04－27

〔中圖分類號〕R277.5

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.11.019