李俊艷 綜述，董晨明 審校，楊 靜

(蘭州大學第二醫(yī)院重癥醫(yī)學一科，蘭州 730030)

·綜 述·

ICU患者譫妄與鎮(zhèn)靜*

李俊艷 綜述，董晨明△審校，楊 靜

(蘭州大學第二醫(yī)院重癥醫(yī)學一科，蘭州 730030)

譫妄；鎮(zhèn)靜；右美托咪定；ICU

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是重癥監(jiān)護病房(ICU)尤其是機械通氣患者的基本治療措施，譫妄是ICU常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率高，且嚴重影響患者的預后。研究表明，鎮(zhèn)靜治療是譫妄發(fā)生的獨立危險因素[1]。

1 譫妄

譫妄是一組以急性、廣泛性認知障礙，尤其是以意識障礙為主要特征的綜合征，因其往往急性起病，又被稱為急性腦病綜合征。表現(xiàn)為精神狀態(tài)突然改變或情緒波動，注意力不集中，思維紊亂和意識狀態(tài)改變，伴或不伴有躁動狀態(tài)，還可以出現(xiàn)整個白天覺醒狀態(tài)波動，睡眠清醒周期失衡或晝夜睡眠周期顛倒。臨床上，譫妄也可以分為高反應型(躁動型)、低反應型(安靜型)、混合型(癥狀呈間歇性，波動性)，其中以混合型最常見。躁動是意識障礙的一種表現(xiàn)，可表現(xiàn)為煩躁不安、沒有方向感、難于交流、不服從指令等，躁動型譫妄在臨床上易被發(fā)現(xiàn)，而安靜型譫妄可表現(xiàn)為困惑與茫然狀態(tài)，難與鎮(zhèn)靜狀態(tài)相鑒別，易被漏診。

1.1 譫妄的流行病學 譫妄具有較高的發(fā)病率，據(jù)報道，外科手術(shù)后患者譫妄發(fā)生率8%～78%，老年住院患者譫妄發(fā)生率14%～56%，ICU患者譫妄發(fā)生率20%～50%，尤其是接受機械通氣的危重患者譫妄發(fā)生率高達60%～80%[2]，但譫妄識別率僅為17%。對22項隨機對照研究(2 442例患者)進行Meta分析表明，使用ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)識別譫妄的靈敏度為81%(95%CI：57%～93%)，特異性為98%(95%CI：86%～100%)[3]，2013年美國“ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南”[4]建議，使用CAM-ICU及重癥監(jiān)護譫妄篩查量表(ICDSC)兩種方法，可有效評估譫妄及其嚴重程度。

1.2 譫妄的危害 研究顯示，危重癥患者并發(fā)譫妄后與較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率明顯相關(guān)，使醫(yī)源性肺炎的危險性增加10倍，可造成機械通氣患者意外拔管、脫機困難或拔管后再度氣管插管；出現(xiàn)譫妄的住院患者病死率在22%～76%，且其中有1/3的患者譫妄狀態(tài)持續(xù)存在超過6個月之久，這部分患者病死率增加1.9倍[5]；同時譫妄導致機械通氣時間及ICU住院時間延長，使醫(yī)療費用增加31%，引起長期認知功能障礙，且譫妄持續(xù)時程與總體認知功能和執(zhí)行功能損害有獨立相關(guān)性，Brummel等[6]也指出譫妄時間越長會與未來更差的功能活動和感知功能相關(guān)。但譫妄導致重癥患者遠期認知功能損傷的機制還不清楚，考慮可能與炎癥以及神經(jīng)元的凋亡相關(guān)，以及神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿活性下降有關(guān)。

1.3 譫妄的發(fā)生機制及危險因素 譫妄是多種復雜因素引起的危害性較高的臨床綜合征，其發(fā)生機制目前尚未明確，但可能與以下有關(guān)：睡眠障礙引起晝夜節(jié)律異常，生物鐘紊亂；腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙；麻醉前及麻醉中藥物的影響；大腦內(nèi)葡萄糖及某些毒素的代謝異常；創(chuàng)傷、感染等應激和免疫反應等引起的炎性反應，研究發(fā)現(xiàn)，C-反應蛋白(CRP)是譫妄發(fā)生的獨立危險因素[7]，Zhang等[8]也發(fā)現(xiàn)入住ICU患者CRP值及其變化與譫妄有關(guān)，且CRP每增加10 mg/L，患者發(fā)生譫妄的風險增加7%。炎性反應導致多種促炎因子(IL-1β、sIL2-R[9]、IL-6、TNF-α)分泌，尤其是IL-1B TNF-α在外周產(chǎn)生，進入腦組織后引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞因子的合成，進而通過破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)及功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，損傷中樞神經(jīng)元，改變神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，促進膽堿能和多巴胺能神經(jīng)元的死亡，從而導致譫妄的發(fā)生，這是腦功能障礙的重要病理生理學過程[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)，升高的血漿炎性標志物可溶性腫瘤壞死因子受體(STNFR1、STNFR2)、脂聯(lián)素、IL-1β與ICU譫妄的發(fā)生具有獨立相關(guān)性[10]。譫妄發(fā)生危險因素包括易感因素和誘發(fā)因素。研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，其易感因素包括年齡大于或等于65歲、男性、癡呆、認知功能障礙、抑郁癥、譫妄史、脫水、營養(yǎng)不良、酗酒、感覺損害、精神類、抗膽堿類藥物、并存疾病、制動等。其誘發(fā)因素包括使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物(苯二氮卓類藥物)、麻醉藥、抗膽堿類藥物、機械通氣、睡眠剝奪、晝夜節(jié)律紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦外傷、腦血管事件、癲癇、腦炎、腦膜炎)、原發(fā)病(感染、低氧、休克、代謝紊亂)、ICU特殊環(huán)境(燈光、噪音)、疼痛、保護性約束、精神緊張、乙醇、藥物戒斷、低蛋白血癥、手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥等。所以為減少ICU譫妄的發(fā)生，要盡量減少誘發(fā)因素的發(fā)生，并及時準確對譫妄進行評估。

2 鎮(zhèn)靜

ICU的重癥患者處于強烈的應激環(huán)境之中，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可以消除患者疼痛，減輕患者焦慮和激惹，催眠并誘導遺忘，能保證患者足夠的睡眠，是重癥監(jiān)護病房尤其是機械通氣患者的基本治療措施。適度的鎮(zhèn)靜可減輕患者應激反應，縮短機械通氣時間、拔管時間、ICU停留時間、住院時間和減少譫妄發(fā)生率。但鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是一把雙刃劍，必須知道“度”，即必須監(jiān)測，所謂“無監(jiān)測、勿鎮(zhèn)靜”[14]。2013年美國“ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南”建議，采用Richmond躁動-鎮(zhèn)靜(RASS)評分量表對鎮(zhèn)靜深度進行量化[4]，以維持滿意的鎮(zhèn)靜效果，并指出對于接受機械通氣的成年ICU患者，建議使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚或右美托咪定進行鎮(zhèn)靜。

目前認為最好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療方案是滴定式或計劃式鎮(zhèn)靜[15]，以維持患者最佳的鎮(zhèn)靜深度。最近來自澳大利亞和新西蘭的研究顯示，ICU接受機械通氣的患者中，機械通氣開始后48 h內(nèi)發(fā)生過度鎮(zhèn)靜(RASS評分為-5～-3分)的患者比例高達68%[16]。而且研究發(fā)現(xiàn)[17]，過度鎮(zhèn)靜可通過降低呼吸道廓清能力、延長拔管時間、抑制循環(huán)以及減弱胃腸蠕動等，增加呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)、循環(huán)波動以及胃腸麻痹等的風險。Hughes等[18]研究表明，早期深度鎮(zhèn)靜(RASS評分維持在-3～-5分)與延長拔管時間有獨立的相關(guān)性(P<0.001)，深度鎮(zhèn)靜的發(fā)生次數(shù)每增加1次，拔管時間就會延長至少12 h，同時院內(nèi)死亡率的風險將增加10%(P=0.001)，180 d病死率將增加8%(P=0.03)，而接受淺鎮(zhèn)靜為目標導向鎮(zhèn)靜的患者可使機械通氣時間縮短2.6 d(P=0.02)，ICU住院時間縮短1.5 d(P=0.03)。因此制定以淺鎮(zhèn)靜為目標導向的鎮(zhèn)靜方案越來越得到認可。Treggiari等[19]對兩組機械通氣患者進行比較，分為淺鎮(zhèn)靜組(Ramsay 1～2分)和深鎮(zhèn)靜組(Ramsay 3～4分)，結(jié)果表明，無論在早期還是較長時間區(qū)間內(nèi)，淺鎮(zhèn)靜組機械通氣的天數(shù)以及ICU住院天數(shù)均明顯縮短(P=0.02，P=0.03)。早期淺鎮(zhèn)靜目標為導向的鎮(zhèn)靜研究發(fā)現(xiàn)，將患者在接受機械通氣的早期維持在RASS-2～1分水平，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜策略比較，能顯著降低過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率[20]，同時淺鎮(zhèn)靜能有效降低交感神經(jīng)張力，減輕重癥患者可能出現(xiàn)的強烈心理應激所誘發(fā)“交感風暴”對機體產(chǎn)生的不良影響[21]。但是最近發(fā)表的以淺鎮(zhèn)靜目標為導向的鎮(zhèn)靜研究發(fā)現(xiàn)，21例接受淺鎮(zhèn)靜治療的患者中2例出現(xiàn)非計劃性拔管事件，而常規(guī)鎮(zhèn)靜方案組16例患者無1例發(fā)生此類事件[20]。對我國ICU進行的一項多中心、前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過淺或不給予鎮(zhèn)靜治療的患者有ICU強烈不適感受的比例高達90%以上[22]。故ICU重癥患者鎮(zhèn)靜的深度問題尚需進一步探討。

3 ICU譫妄的發(fā)生與鎮(zhèn)靜相關(guān)性

譫妄是ICU最常見的并發(fā)癥，而鎮(zhèn)靜是發(fā)生譫妄的獨立危險因素[1]，使用鎮(zhèn)靜劑可使ICU譫妄發(fā)生的風險增加2.78倍。對于鎮(zhèn)靜劑誘發(fā)譫妄的機制，目前尚不十分清楚?？赡芘c阻斷γ-氨基丁酸泵而影響其再攝取機制，使遞質(zhì)水平升高，另外γ-氨基丁酸可抑制同一神經(jīng)元的放電，阻斷乙酰膽堿的興奮作用。過多使用鎮(zhèn)靜劑后，增強并延長了中樞神經(jīng)抑制效應，阻斷了膽堿能系統(tǒng)傳遞，使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂，可能導致譫妄的發(fā)生。同時不恰當?shù)逆?zhèn)靜可導致患者生物鐘紊亂，晝夜節(jié)律發(fā)生改變，從而增加了譫妄的發(fā)生率。

3.1 鎮(zhèn)靜與譫妄的預防和治療 患者一旦發(fā)生譫妄，關(guān)鍵的治療在于明確病因，去除誘發(fā)因素，對癥支持治療及預防并發(fā)癥。譫妄的預防和治療方法包括藥物治療和非藥物干預，藥物干預包括氟哌啶醇、非典型抗精神病藥物。氟哌啶醇起抗多巴胺作用激活錐體外系，可誘發(fā)譫妄的發(fā)生；非典型類抗精神病藥物(利培酮、奧氮平、富馬酸喹硫平等)可以減少ICU譫妄時間[4]，但研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物均與尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生有關(guān)，對于QT間期延長的患者不推薦使用，且控制譫妄的藥物可能誘發(fā)譫妄的發(fā)生。鎮(zhèn)靜藥物對譫妄有雙重作用，既能有效緩解疼痛、焦慮等癥狀，預防譫妄的發(fā)生，也會誘發(fā)譫妄；所以臨床上需要更加合理、安全、有效的使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。2013年美國“ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南”[4]充分反映了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的最新理念——重視譫妄，強調(diào)保持輕度鎮(zhèn)靜，對于機械通氣的成年ICU患者，推薦常規(guī)采用每日中斷鎮(zhèn)靜或維持輕度鎮(zhèn)靜目標，大量實驗研究結(jié)果表明，這種鎮(zhèn)靜方法可縮短患者脫機時間、ICU停留時間，使譫妄發(fā)生率降低。

3.2 譫妄與鎮(zhèn)靜藥物及劑量 ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物包括苯二氮卓類和丙泊酚，近年來右美托咪定逐漸成為ICU臨床醫(yī)師的一線選擇。Pandharipande等[1]發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類藥物與譫妄的發(fā)生成劑量相關(guān)性，苯二氮卓類藥物每增加1 mg，譫妄的發(fā)生率會增加20%。Shehabi等[23]進行的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，將RASS評分維持在-2～1分的鎮(zhèn)靜深度，在354例入選患者中譫妄的發(fā)生率為60%左右。由此可見，鎮(zhèn)靜過淺與過度鎮(zhèn)靜同樣對機體產(chǎn)生不良影響，增加譫妄發(fā)生率，導致不良后果。研究發(fā)現(xiàn)，謹慎使用鎮(zhèn)靜藥物及劑量，維持理想的鎮(zhèn)靜效果，進行譫妄監(jiān)測與評分，可有效避免或減少譫妄發(fā)生。右美托咪定是一種非阿片類、非苯二氮卓類的新型的、高選擇性的α2受體激動劑，腦干藍斑核是大腦內(nèi)負責調(diào)解睡眠與覺醒的關(guān)鍵部位，該區(qū)域最密集的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體為α2受體，右美托咪定通過作用于腦干藍斑核內(nèi)α2A受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用[24]，且對呼吸無抑制等特點；其具有獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”的特點，類似于自然睡眠的非快速動眼相。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能較好地改善機械通氣患者的睡眠情況，降低譫妄發(fā)生率[25]。在一項單中心研究中，右美托咪定組譫妄發(fā)生率(8%)明顯低于異丙酚組(50%)和咪達唑侖組(50%)。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定減少了急性腦功能障礙(譫妄、昏迷)的發(fā)生，改善了患者的交流能力。對14項隨機對照研究(3 029例患者)進行Meta分析表明，右美托咪定可減少譫妄的發(fā)生[右美托咪定組298/1 565(19%)vs.對照組337/1 464(23%),RR(95%CI)=0.68(0.49～0.96),P=0.03][26]。右美托咪定具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，且呈劑量依賴性的鎮(zhèn)痛效果，其作為鎮(zhèn)靜藥品的同時使芬太尼的用量減少50%[27]，但研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定與咪達唑侖相比，其低血壓發(fā)生率增多(P=0.007)，心動過緩發(fā)生率增多(P<0.001)[28]。所以臨床應用右美托咪定鎮(zhèn)靜時，應加強用藥期間的監(jiān)測，防治不良事件發(fā)生。研究表明，苯二氮卓類和丙泊酚有增加譫妄發(fā)生的危險[29]，而右美托咪定鎮(zhèn)靜可顯著減少譫妄的發(fā)生和持續(xù)時間，可用于預防和治療譫妄。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，譫妄是以意識狀態(tài)和認知功能急性障礙為主要特征，是一種普遍存在的臨床綜合征。嚴重影響ICU患者的預后，已成為目前國內(nèi)外研究的焦點問題之一。ICU病房中譫妄的發(fā)生與鎮(zhèn)靜劑的選擇、用量及鎮(zhèn)靜深度及方法息息相關(guān)，且目前尚無理想的鎮(zhèn)靜劑及鎮(zhèn)靜方法，需要進一步研究探討，以便更好地指導臨床使用。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.043

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目(QSWSKY-2014-32)。

：李俊艷(1987-)，碩士，研究方向為危重病醫(yī)學。△

，E-mail:dongcm0608@163.com。

R74

A

1671-8348(2015)27-3865-03

2015-04-08

2015-06-18)