鹿保鑫，張文喆

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)食品學(xué)院，大慶 163319）

甘油磷酸膽堿制備及純化技術(shù)研究進(jìn)展

鹿保鑫，張文喆

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)食品學(xué)院，大慶 163319）

甘油磷酸膽堿因具有降低高血脂、改善老年人的記憶和認(rèn)知能力、治療阿爾茨海默癥和修復(fù)腦神經(jīng)損傷病等效用，使其備受科學(xué)界的關(guān)注，對(duì)甘油磷酸膽堿的研究越來(lái)越廣泛。現(xiàn)對(duì)甘油磷酸膽堿的生物學(xué)意義、制備及純化技術(shù)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)概述，希望為甘油磷酸膽堿產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供有力依據(jù)。

甘油磷酸膽堿；生物學(xué)意義；制備；純化

甘油磷酸膽堿（Glycerophosphorylcholine，alpha-GPC，簡(jiǎn)稱(chēng)GPC）是由磷脂分子上兩條脂肪酸鏈水解后的產(chǎn)物，是一種人體內(nèi)卵磷脂的分解代謝產(chǎn)物[1]，它是由磷?；⒏视?、膽堿三部分組成[2-3]，分子量為257.22，其分子式為C8H2ONO6P。甘油磷酸膽堿的比旋度是-2.4～-2.8，高純度的甘油磷酸膽堿呈白色粉末狀或無(wú)色透明粘稠油狀，具有較強(qiáng)的極性，易溶于水及極性溶劑，在人體內(nèi)多呈水溶性磷脂代謝產(chǎn)物[4]。需要在2～10℃下，避光、避熱，并且需要在通風(fēng)干燥處密封保存。

甘油磷酸膽堿在磷脂合成和代謝中起著重要的作用，它不僅是磷脂代謝的一種中間產(chǎn)物，同時(shí)也是合成磷脂酰膽堿和乙酰膽堿的前體。人體內(nèi)的甘油磷酸膽堿對(duì)提高認(rèn)知能力[5]、維持荷爾蒙的正常水平[6]和GABA神經(jīng)物質(zhì)激活劑[7]均發(fā)揮著重要的作用。另外，甘油磷酸膽堿還具有降低高血脂、改善老年人的記憶和認(rèn)知能力、治療阿爾茨海默癥[8]和修復(fù)腦神經(jīng)損傷病等作用[9-10]。因此，甘油磷酸膽堿的研究受到了科學(xué)界的廣泛重視，主要針對(duì)甘油磷酸膽堿的生物學(xué)意義、醫(yī)學(xué)價(jià)值、制備及純化技術(shù)進(jìn)行概述。

1 甘油磷酸膽堿的生物學(xué)意義

甘油磷酸膽堿不僅是腎髓質(zhì)細(xì)胞的主要滲透物之一，而且能夠平行的改變細(xì)胞內(nèi)外滲透物質(zhì)的濃度。這對(duì)于腦血管的健康，尤其是有益于因大腦衰退而引起的行為和情感障礙[11]。甘油磷酸膽堿具有對(duì)于多種生化病變進(jìn)行治療和預(yù)防的潛在能力[12]。研究人員發(fā)現(xiàn)它可以改變神經(jīng)元膜中的磷酸鹽類(lèi)脂化合物結(jié)構(gòu)，并且在引發(fā)神經(jīng)組織衰退綜合癥的相關(guān)因素中發(fā)現(xiàn)它具有緩解身體緊張性的奇特功效[13]。甘油磷

酸膽堿的理化結(jié)構(gòu)以及相互聯(lián)系的理化特性，確保了它成為非常對(duì)腦組織有益的、能時(shí)刻保護(hù)腦組織新陳代謝的磷脂類(lèi)物質(zhì)[14]。乙酰膽堿可幫助腦部完成記憶、學(xué)習(xí)等活動(dòng)。在體內(nèi)，甘油磷酸膽堿可穿過(guò)血腦屏障，這種生理生化特性為乙酰膽堿的生物合成提供了必要的原料——膽堿[15]?！澳憠A能損傷假說(shuō)”，認(rèn)為膽堿能的活性喪失與阿爾茨海默氏癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。

2 甘油磷酸膽堿的醫(yī)學(xué)價(jià)值

甘油磷酸膽堿已經(jīng)在意大利、波蘭、希臘、智利、韓國(guó)、巴西、俄羅斯等國(guó)家上市[16]。它不僅能夠提供腦細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞所需要的高水平膽堿，而且還能保護(hù)其細(xì)胞壁。阿爾茲海默癥患者主要表現(xiàn)為記憶力與認(rèn)知功能下降，并且伴有多種并發(fā)癥，如行動(dòng)不便、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等功能性障礙。臨床的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果和臨床試驗(yàn)都已證實(shí)甘油磷酸膽堿對(duì)大腦的認(rèn)知能力和記憶功能大有幫助[13]。甘油磷酸膽堿可以延緩記憶力的衰退，對(duì)于腦部中風(fēng)、顱與腦部損傷患者的康復(fù)與預(yù)防。由于年齡的增長(zhǎng)而致使人腦的細(xì)胞膜受損，當(dāng)體內(nèi)乙酰膽堿和磷脂酰膽堿的合成數(shù)量增加了，情況就會(huì)得到改善[17]。

甘油磷酸膽堿能夠進(jìn)入脂蛋白結(jié)構(gòu)中，它不僅可以口服還可以靜脈注射。醫(yī)藥動(dòng)力學(xué)研究證明，甘油磷酸膽堿能在靜脈注射和小腸的位置被吸收，再經(jīng)過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入到各個(gè)器官之中，并在肝臟中結(jié)合脂蛋白。它在青少年身體成長(zhǎng)、保護(hù)肝臟、抗類(lèi)風(fēng)濕、改善老年人的認(rèn)知能力、抗動(dòng)脈硬化、抵抗高脂蛋白食物的脂肪滲透、提高記憶力等方面也具有一定的作用[18]。

2.1 甘油磷酸膽堿安全性特點(diǎn)

甘油磷酸膽堿是人體內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)，在2009年的《突變研究》雜志刊登了480種測(cè)試銷(xiāo)售藥物的遺致癌性和遺傳毒性，甘油磷酸膽堿列于“沒(méi)有檢索到數(shù)據(jù)的藥品”類(lèi)。它不具有生殖毒性、遺傳毒性和致癌性[19]。在對(duì)2 000多例患者進(jìn)行臨床前試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)總共出現(xiàn)了不良反應(yīng)40多例（2.14%），本品的臨床不良癥狀主要有：胃有灼熱感、興奮、失眠、頭痛和惡心；個(gè)別患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、意識(shí)模糊、頭暈、猝倒等癥狀；但總體看來(lái)甘油磷酸膽堿的安全性良好[20]。

2.2 甘油磷酸膽堿耐受性特點(diǎn)

根據(jù)多個(gè)中心的臨床試驗(yàn)使用甘油磷酸膽堿對(duì)阿爾茨海默氏癥和多發(fā)性腦梗死性癡呆[20]患者進(jìn)行分別研究治療。甘油磷酸膽堿治療阿爾茨海默氏癥療程為180 d，每次0.4 g，每天服用3次藥。結(jié)果顯示，甘油磷酸膽堿治療阿爾茨海默氏癥療效明顯，并且患者對(duì)于甘油磷酸膽堿的耐受性較好[21]；甘油磷酸膽堿在治療多發(fā)性腦梗死性癡呆方面的研究，在對(duì)120多例輕度病情的多發(fā)性腦梗死性癡呆患者進(jìn)行試驗(yàn)，療程為80 d，每同肌肉注射甘油磷酸膽堿1 g。結(jié)果顯示甘油磷酸膽堿對(duì)于多發(fā)性腦梗死性癡呆效果顯著，患者的耐受性較好[22]。使用甘油磷酸膽堿治療腦缺血性中風(fēng)、輕度多發(fā)性腦梗死型癡呆、輕度阿爾茨海默癥，無(wú)局部或者全身的重大不良反應(yīng)。沒(méi)有臨床上和統(tǒng)計(jì)上的生命體征（舒張壓、收縮壓和心率）也沒(méi)有任何實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的明顯變化。所以，甘油磷酸膽堿的耐受性良好。

3 甘油磷酸膽堿的制備

最早的甘油磷酸膽堿是直接從牛的胰臟中提取得到的，這種方法比較原始，獲取量比較小。目前國(guó)內(nèi)外甘油磷酸膽堿的制備方法有直接萃取、冷卻結(jié)晶法、有機(jī)溶劑萃取法、硅膠柱層析法、離子交換樹(shù)脂法等方法。隨著甘油磷酸膽堿藥用、保健、臨床價(jià)值的研究深入，研究人員發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的甘油磷酸膽堿的制備方法，其中較具代表性的甘油磷酸膽堿制備方法包括：化學(xué)制備法及生物酶水解法。

3.1 化學(xué)制備法

3.1.1 化學(xué)合成法

從天然產(chǎn)物中分提純化出甘油磷脂酰膽堿常存在難于純化的技術(shù)問(wèn)題，故部分研究人員采用化學(xué)合成技術(shù)用于制備甘油磷酸膽堿。

GPC的化學(xué)定向制備技術(shù)開(kāi)始于1963年，Brockerhoff等[23]將磷脂溶于乙醚溶液在四丁基氫氧化銨為催化劑的條件下完成了甘油磷脂酰膽堿的制備。Song等[24]基于環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)原理，借助（R）-（+）縮合甘油（（R）-（+）Glycidol）與磷酸膽堿的親核加成反應(yīng)制備甘油磷脂酰膽堿。Park等[25]比對(duì)了兩種以縮水甘油化學(xué)合成GPC的技術(shù)，分別為：（1）通過(guò)縮水甘油與對(duì)甲苯磺酸膽堿和吡啶反應(yīng)生成（R）-縮水甘油磷酸膽堿，進(jìn)而發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備得到GPC；（2）（R）-縮水甘油與苯甲醇發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)后經(jīng)乙酰化、氫化作用后，與對(duì)甲基苯磺酸膽堿和吡啶反應(yīng)，生成乙酰甘油磷酸膽堿，經(jīng)去乙酰化制備得到GPC。近年來(lái)，陳新等[26]應(yīng)用手性原料（S）-（-）-縮水甘油為底物

制備（2R）-（-）-縮水甘油對(duì)甲苯磺酸酯，而后通過(guò)縮合反應(yīng)制備甘油磷酸膽堿。

Seok和Seob等[27]同樣利用環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)原理，依據(jù)R-（+）-縮水甘油與磷脂酰膽堿氯化物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，并以異丙胺、嘧啶或二乙胺穩(wěn)定反應(yīng)pH，通過(guò)結(jié)晶析出及離子交換色譜法制備高純度的GPC。孫清瑞、鹿保鑫等[15]，研究了制備甘油磷酸膽堿的影響因素。應(yīng)用磷脂酰膽堿為原料，反應(yīng)時(shí)間為80 min，在20℃下，底物濃度為10%（m·v-1），催化劑甲醇0.75 v·m-1，進(jìn)行靜置反應(yīng)前要使催化劑與反應(yīng)溶液混合均勻，磷脂酰膽轉(zhuǎn)化率在97%以上。

3.1.2 化學(xué)水解法

McArthur和Saskatoon等[28]以氯化汞為催化劑，在水相或醇相體系下催化卵磷脂水解制備GPC，體系中的汞離子采用沉淀法及離子交換樹(shù)脂吸附法除去。Tattrie和McArthur[29]在上述制備技術(shù)的基礎(chǔ)上，采用加熱反應(yīng)在醇相體系下制備GPC。兩種方法因易存在汞離子殘留問(wèn)題，并且由于汞離子催化劑的應(yīng)用使相應(yīng)純化工藝繁雜，故此技術(shù)在應(yīng)用上受到限制?？紤]到汞離子的殘留問(wèn)題，Tattrie和McArthur[30]提出了采用氯化鎘替代氯化汞作為催化劑制備GPC，但這種技術(shù)在處理量上不盡如人意，且成本相對(duì)較高，不適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。

Chadha[31]亦以蛋黃卵磷脂為底物，在CdCl2為催化劑的條件下進(jìn)行醇解反應(yīng)，純化處理采用氯仿－甲醇溶液萃取法聯(lián)合乙醚萃取法結(jié)晶制備GPC。但此種方法制備的GPC產(chǎn)品不能滿足商業(yè)需求。Tronconi[32]以甲醇鈉為催化劑催化大豆磷脂醇解，通過(guò)添加鋅鹽與GPC形成（nGPC）ZnX2復(fù)合物，而后添入嘧啶與鋅鹽復(fù)合，并以強(qiáng)陰離子交換樹(shù)脂分離GPC，該技術(shù)中鋅鹽的分離會(huì)影響到GPC產(chǎn)品的制備純度及產(chǎn)品得率，且該方法在制備過(guò)程中將會(huì)產(chǎn)生較多的廢水。Gozzoli和Scolastico[33]則以高純度的卵磷脂為底物，以甲醇鈉催化脫酰作用制備出純度和回收率較高的GPC。

3.2 生物酶水解法

由于溶劑萃取法、化學(xué)合成法、化學(xué)水解法在制備GPC的方法均存在部分的環(huán)境污染、成本過(guò)高、產(chǎn)品純度低等問(wèn)題。而伴隨著生物技術(shù)的發(fā)展，生物酶解法逐漸成為GPC制備的新型技術(shù)，其具有環(huán)保、高效的特點(diǎn)，故成為現(xiàn)今GPC制備技術(shù)的研究熱點(diǎn)。

生物酶水解法制備技術(shù)主要是借助磷脂酶酶解作用，并利用特定?；荏w和供體催化酯交換反應(yīng)修飾改變磷脂結(jié)構(gòu)，進(jìn)而制備GPC、GPE及其他類(lèi)似產(chǎn)品[34]。磷脂酶酶解磷脂制備GPC的反應(yīng)是一類(lèi)界面反應(yīng)，磷脂酶反應(yīng)發(fā)生在膠柱與水的臨界面。反應(yīng)界面的大小對(duì)酶反應(yīng)速率的大小和水解程度有著直接的關(guān)系[35]。

F.Blasi等[36]考慮在微乳體系下采用磷脂酶A2和脂肪酶Lipozyme IM催化水解磷脂酰膽堿用于制備GPC，經(jīng)測(cè)試產(chǎn)品制備率可達(dá)94%，但此技術(shù)存在耗時(shí)較長(zhǎng)、成本偏高的問(wèn)題。而錢(qián)峰等[37]利用磷脂酶A1催化磷脂酰膽堿水解制備GPC，經(jīng)測(cè)試，GPC制備率近86%。為了降低成本及簡(jiǎn)化分離純化步驟，毛慧芳等[38]以固定化酶技術(shù)將磷脂酶A1固定并用于磷脂酰膽堿酶解制備GPC，此技術(shù)GPC產(chǎn)率為85%。

張康逸等[39]利用磷脂酶A1在水相體系下酶解大豆粉末磷脂制備甘油磷酸膽堿，探討了反應(yīng)條件對(duì)磷脂酰膽堿的轉(zhuǎn)化率和甘油磷酸膽堿得率的影響。在粉末磷脂添加量5 000 mg、CaCl2添加量500 mg、酶添加量0.50 mL，反應(yīng)時(shí)間6 h，溫度56℃條件下甘油磷酸膽堿得率達(dá)95%。并且驗(yàn)證了生成的溶血磷脂由Sn-2位的不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)移到了Sn-1位。

趙艷艷等[40]在非水相中用脂肪酶催化劑水解大豆卵磷脂生成甘油磷酸膽堿的研究，在反應(yīng)溫度40℃、反應(yīng)時(shí)間7 h、加酶量12.5 mg·mL-1、pH 5.0、加水量5%條件下，適度補(bǔ)加底物，該方法甘油磷酸膽堿得率可達(dá)98%。

4 甘油磷酸膽堿的純化

上述的多種GPC制備技術(shù)，均存在產(chǎn)品純度低的問(wèn)題，為了提高GPC產(chǎn)品的純度，冷卻重結(jié)晶法、離子交換樹(shù)脂柱層析法、硅膠柱層析法、有機(jī)溶劑萃取法等一系列純化技術(shù)響應(yīng)逐漸出現(xiàn)，相關(guān)的GPC純化制備技術(shù)的報(bào)道包括：

Reichling等[41]將磷脂粗品的反應(yīng)液通過(guò)硅膠柱，應(yīng)用甲醇和甲苯的混合溶液作為洗脫劑，依次洗脫制備甘油磷脂酰膽堿，但該方法產(chǎn)品生產(chǎn)成本偏高，且容易出現(xiàn)硅酸殘留問(wèn)題。Tronconi等[42]利用離子交換樹(shù)脂法分離粗磷脂的水解產(chǎn)物，并從中分離出純度較高的甘油磷脂膽堿及多類(lèi)同步產(chǎn)品。

周麗，鹿保鑫等[43-44]，通過(guò)粉末磷脂水解獲得甘油磷酸膽堿的混合物，探討了三種樹(shù)脂的吸附性，然后再用離子交換樹(shù)脂分離甘油磷酸膽堿，再將得到的液體通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂的進(jìn)一步純化，再用HPLC分析所得產(chǎn)物，GPC的干基含量為97.11%。

5 結(jié)束語(yǔ)

隨著我國(guó)老齡化問(wèn)題的日益加劇，阿爾茲海默癥患者將會(huì)不斷增加，預(yù)計(jì)在本世紀(jì)中葉成為威脅人類(lèi)健康最嚴(yán)重的疾病之一，不僅影響中老年人的身體健康和生活質(zhì)量，同時(shí)也對(duì)我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展造成嚴(yán)重影響。因此，研發(fā)預(yù)防和治療阿爾茲海默癥的特效藥物，已成為醫(yī)藥領(lǐng)域和生物工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[36]。這也是磷脂研究工作者所面臨的重要課題和契機(jī)。試驗(yàn)表明，甘油磷酸膽堿在治療阿爾茲海默癥方面，具有顯著的療效，并且副作用小，耐受性好。國(guó)內(nèi)的膠囊劑和工業(yè)化生產(chǎn)尚屬空白。因此，研發(fā)甘油磷酸膽堿，不僅可以滿足廣大阿爾茲海默癥患者的治療需要和預(yù)防此類(lèi)病癥的發(fā)生，而且可以獲得巨大的經(jīng)濟(jì)效益，具有很好的市場(chǎng)前景。

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Review on Preparation and Purification Technology of Glycerol Phosphate Choline

Lu Baoxin，Zhang Wenzhe
（College of Food Science and Technology，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Daqing 163319）

Glycerol phosphate choline can reduce the high blood cholesterol，improve memory and cognitive ability of the elder，have the treatment of Alzheimer's disease，and repair the utility of brain damage，which acquire the scientific community concern.So glycerophosphorylcholine has been studied widely.The biological significance，research status，preparation and purification technology of glycerol phosphate choline were summarized，and it provided the strong basis for industrial production of glycerol phosphate choline.

glycerol phosphate choline；biological significance；preparation；purification

TQ645.9

A

1002-2090（2015）02-0046-05

10.3969/j.issn.1002-2090.2015.02.011

2014-06-13

黑龍江省農(nóng)墾總局技術(shù)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目（HNK12KF-24）。

鹿保鑫（1972-），男，教授，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)畢業(yè)，現(xiàn)主要從事農(nóng)產(chǎn)品加工方面的教學(xué)與研究工作。