刁玉巧，江 蓮，曲 凡，張會(huì)芬，沈 穎，李力敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院兒科，石家莊 050011)

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·論 著·

心肌營(yíng)養(yǎng)素-1在新生兒缺氧缺血性腦病中的變化及與心肌損傷的相關(guān)性研究

刁玉巧，江 蓮，曲 凡，張會(huì)芬，沈 穎，李力敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院兒科，石家莊 050011)

目的 探討血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)在新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)中的變化，并分析其與心肌損傷的相關(guān)性。方法 該院兒科收治的足月HIE患兒45例(輕度15例、中度24例、重度6例)，分為心肌損傷組19例和非心肌損傷組26例。20例健康新生兒作為健康對(duì)照組。使用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法檢測(cè)血漿CT-1水平。應(yīng)用多普勒超聲心動(dòng)儀測(cè)定心輸出量(CO)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)、左室短軸縮短率(FS)。結(jié)果 輕、中、重度HIE血漿 CT-1水平較健康對(duì)照組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，中、重度與輕度HIE比較，CT-1水平也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。心肌損傷組血漿CT-1水平較非心肌損傷組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。心肌損傷組急性期血漿CT-1水平明顯高于恢復(fù)期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。HIE患兒急性期CO、EF、FS明顯降低，且CT-1水平與CO、EF、FS均呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論 HIE患兒急性期血漿CT-1水平升高，且檢測(cè)血漿CT-1水平有助于早期診斷心肌損傷，判斷病情，并能反映其心功能變化。

心肌營(yíng)養(yǎng)素-1； 缺氧缺血性腦??； 心肌損傷； 心功能

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是圍生期窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥，部分患兒可留有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，尤其是中、重度HIE常合并不同程度的心肌損傷導(dǎo)致心功能不全，進(jìn)一步引起腦灌注減少，加重腦損傷。近年來(lái)研究表明，心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)是反映心肌損傷的新標(biāo)志物，在心血管疾病中的作用備受關(guān)注。本研究通過(guò)觀察HIE患兒血漿CT-1水平的變化，分析其與心肌損傷的相關(guān)性，探討其在HIE中的檢測(cè)價(jià)值及臨床意義。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 HIE組：隨機(jī)選擇2012年6月至2013年12月該院兒科收治的足月 HIE患兒45例，其中輕度15例，中度24例，重度6例；男24例，女21例；平均胎齡(39.1±1.4)周；平均體質(zhì)量(3.38±0.82)kg；平均日齡(1.28±0.95)d；剖宮產(chǎn)24例，順產(chǎn)21例。全部病例符合《兒科學(xué)》(7版)中新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中15例HIE患兒(輕度3例、中度5例、重度7例)行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查。參照《新生兒缺氧缺血性腦病》心肌損傷標(biāo)準(zhǔn)[2]，將HIE組分為心肌損傷組19例和非心肌損傷組26例。健康對(duì)照組：同期該院產(chǎn)科出生的正常足月新生兒20例。2組研究對(duì)象的性別、胎齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全部患兒均排除先天或獲得性心臟病，均符合孕母體健，孕期無(wú)明確感染及用藥史，并除外心臟疾病及代謝性疾病，家長(zhǎng)均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有研究對(duì)象于出生后3 d內(nèi)(急性期)采集外周靜脈血4 mL，心肌損傷組另于出生后7～14 d(恢復(fù)期)再次采集標(biāo)本。其中2 mL加入EDTA-K2抗凝試管，30 min內(nèi)離心(1 000 r/min，15min)，留取血漿于-80 ℃低溫保存，3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行CT-1檢測(cè)。另2 mL置促凝管，2 h內(nèi)檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(CTnI)。

1.2.2 檢測(cè)方法 CT-1檢測(cè)采用美國(guó)ADL公司Rat anti-human Cardiotrophin-1試劑盒，應(yīng)用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法。CK-MB使用美國(guó)Beckman公司全自動(dòng)生化分析儀LX-20檢測(cè)，試劑購(gòu)自北京利德曼生化技術(shù)有限公司。CTnI采用美國(guó)Manlter Access2化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)，試劑購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司。健康對(duì)照組及其中15例HIE患兒于急性期安靜狀態(tài)下應(yīng)用美國(guó)GE公司VIVId7彩色多普勒超聲心動(dòng)儀檢測(cè)心功能指標(biāo)：心輸出量(CO)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)、左室短軸縮短率(FS)。

2 結(jié) 果

2.1 不同程度HIE患者急性期血漿CT-1、CK-MB、CTnI水平結(jié)果比較 健康對(duì)照組、輕、中、重度HIE組之間血漿CT-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=355.99，P<0.01)。輕、中、重度HIE組與健康對(duì)照組比較，CT-1水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；中、重度組與輕度組比較，CT-1水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)直線(xiàn)相關(guān)分析，血漿CT-1水平與CK-MB、CTnI均呈顯著正相關(guān)(r分別為0.57、0.62，均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同程度HIE患者急性期血漿CT-1、CK-MB、CTnI水平結(jié)果比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.01;與輕度HIE組比較,△P<0.01。

2.2 心肌損傷組和非心肌損傷組患者血漿CT-1水平結(jié)果比較 HIE患兒合并心肌損傷組血漿CT-1水平較非心肌損傷組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.66，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 心肌損傷組和非心肌損傷組患者血漿CT-1水平結(jié)果比較

注：t=7.66；P<0.01。

2.3 HIE合并心肌損傷患兒血漿CT-1水平的動(dòng)態(tài)變化 HIE合并心肌損傷患兒急性期和恢復(fù)期血漿CT-1水平分別為(249.29±35.13)、(157.21±19.13) pg/mL，恢復(fù)期血漿CT-1水平較急性期顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.05，P<0.05)。

2.4 HIE急性期心功能的變化 HIE患兒CO值為(0.39±0.02)L/min,較健康對(duì)照組[(0.87±0.13)L/min]明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.72，P<0.05)；EF值為(57±2.45)%，較健康對(duì)照組[(72.87±17.00)%]明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.67，P<0.05)；FS值為(28±3.82)%，較健康對(duì)照組[(36.81±8.41)%]明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.65，P<0.05)。經(jīng)直線(xiàn)相關(guān)分析，血漿CT-1水平與CO、EF、FS均呈顯著負(fù)相關(guān)(r分別為-0.72、-0.80、-0.89，均P<0.05)。

3 討 論

HIE是圍生期新生兒腦損傷常見(jiàn)病因，窒息缺氧導(dǎo)致HIE的同時(shí)也可引起多臟器缺氧缺血性損害，心臟是易受損的重要器官之一，目前心腦損傷仍是圍生期兩大主要病死原因[3]。新生兒心肌代償功能差，心肌損傷后可導(dǎo)致腦灌注量減少，進(jìn)一步加重腦損傷[4-5]。新生兒心肌損傷臨床表現(xiàn)多樣，早期缺乏特異性，易被忽視，延誤治療。據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，新生兒窒息時(shí)心肌損傷發(fā)生率為40.0%，有的高達(dá)73.3%，心力衰竭發(fā)生率達(dá)33.3%[6]。因此HIE合并心肌損傷的早期診斷和治療對(duì)HIE的恢復(fù)相當(dāng)重要。

CT-1主要存在于心臟組織，屬白細(xì)胞介素-6(IL-6)家族新成員，可保護(hù)心肌、抑制心肌細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，是近年來(lái)反映心肌損傷的一個(gè)新檢測(cè)指標(biāo)，也是目前心肌缺血-再灌注損傷發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[7]。已有研究表明，急性心肌梗死(AMI)患者血漿CT-1水平明顯升高，CT-1可早期診斷AMI發(fā)生后心肌損傷，是反映患兒心力衰竭病情嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，且能反映心功能[8-11]。

本研究結(jié)果顯示，HIE急性期血漿CT-1水平明顯高于健康對(duì)照組，CT-1水平變化與CK-MB、CTnI呈正相關(guān)，合并心肌損傷組血漿CT-1水平較非心肌損傷組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示CT-1的升高可反映HIE心肌損傷。相關(guān)研究報(bào)道，CT-1可減輕缺血-再灌注損傷、拮抗心肌細(xì)胞凋亡[12]。缺氧復(fù)氧損傷對(duì)心肌細(xì)胞傷害較大，缺氧后適應(yīng)可減少心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷，聯(lián)合CT-1后保護(hù)作用明顯加強(qiáng)[13]。因此推測(cè)其升高可能是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，在一定程度上維持了心肌細(xì)胞的存活，減輕心臟損傷。

本研究結(jié)果表明，不同程度HIE血漿CT-1水平與健康對(duì)照組比較，均明顯升高，且與HIE病情分度密切相關(guān)，隨HIE病情加重，升高更為明顯。分析原因?yàn)椋篐IE窒息早期由于器官血流再分布，導(dǎo)致肺、腎、胃腸道血流下降，而心、腦、腎上腺血流增加，以維持重要臟器血流供應(yīng)。當(dāng)缺氧持續(xù)時(shí)，由于呼吸循環(huán)功能的繼續(xù)惡化導(dǎo)致腦、心等組織缺氧缺血。HIE程度越重，心肌損傷程度也越重，從而使血漿CT-1水平升高更明顯。因此檢測(cè)CT-1水平可間接判斷HIE病情。

以往有研究認(rèn)為，心力衰竭患者CT-1水平升高與心臟容量或壓力符合增加牽拉心肌細(xì)胞有關(guān)[8]。本研究通過(guò)進(jìn)一步動(dòng)態(tài)觀察HIE血漿CT-1水平，結(jié)果提示恢復(fù)期血漿CT-1水平較急性期顯著下降。HIE合并心肌損傷患兒在缺氧狀態(tài)下，肺血管收縮，肺循環(huán)壓力和阻力升高，右心室負(fù)荷增加，心室壁張力及容量負(fù)荷增加，從而牽拉心肌細(xì)胞，可引起循環(huán)中CT-1水平升高；恢復(fù)期血漿CT-1水平較急性期顯著下降，與患兒在缺血缺氧狀態(tài)緩解后，肺循環(huán)壓力和阻力緩解，右心室負(fù)荷減輕，同時(shí)經(jīng)治療后受損心肌細(xì)胞逐漸恢復(fù)有關(guān)。

輕、中、重度HIE患兒心功能均有不同程度降低。嚴(yán)重窒息、缺氧缺血性腦病由于低氧血癥和酸中毒直接損害心肌細(xì)胞，甚至壞死，導(dǎo)致不同程度的心臟功能損害。同時(shí)，缺氧、缺血使新生兒肺循環(huán)和體循環(huán)阻力加大，心臟前后負(fù)荷、心室工作量增加，心肌不僅缺血缺氧，而且耗氧量增加致心功能不全，甚至衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致大腦進(jìn)一步損害。因此，維持正常心功能對(duì)挽救患兒生命，改善預(yù)后，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥具有重要意義。新生兒心功能不全臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為心力衰竭，也可能只有短暫的呼吸增快，甚至無(wú)任何癥狀。對(duì)于這種患兒僅根據(jù)臨床表現(xiàn)不能對(duì)其功能作出正確判斷。超聲心動(dòng)圖能及時(shí)發(fā)現(xiàn)心功能異常改變，可發(fā)現(xiàn)一些亞臨床型心功能不全患兒，早期客觀評(píng)價(jià)。CO是反映心功能的綜合指標(biāo)，EF、FS是判斷心臟收縮功能的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，HIE急性期患兒CO、EF、FS均有不同程度降低，血漿CT-1水平升高與CO、EF、FS下降均顯著相關(guān)，說(shuō)明血漿CT-1水平能早期反映HIE時(shí)心功能狀態(tài)。

綜上所述，對(duì)HIE患兒檢測(cè)血漿CT-1水平有助于判斷HIE是否合并心肌損傷及HIE的病情程度，并能反映其心功能變化，可作為臨床早期干預(yù)、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療的參考指標(biāo)。同時(shí)，CT-1也有望為心肌損傷的治療提供一條新的途徑。

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Changes of plasma cardiotrophin-1 in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy and its correlation with myocardial injury*

DIAOYu-qiao,JIANGLian,QUFan,ZHANGHui-fen,SHENYing,LILi-min

(DepartmentofPediatrics,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang,Hebei050011，China)

Objective The level of plasma cardiotrophin-1(CT-1)in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE)was observed to explore the correlation between its change and myocardial injury.Methods 45 neonates with HIE (including 15 minor,24 moderate and 6 severe) were divided into 2 groups:19 cases with myocardial injury,26 cases without.20 healthy neonates were selected as the control group.The level of plasma CT-1 was detected by double-antibody sandwich enzyme immunoassay method.CO,EF and FS were measured by Doppler echocardiography.Results Levels of plasma CT-1 in neonates with minor、moderate and severe HIE were significantly increased than those in normal neonates(P<0.01).Also CT-1 levels of neonates with moderate and severe HIE were increased significantly than those with minor(P<0.01).Levels of plasma CT-1 in neonates with myocardial injury were much higher than those without myocardial injury(P<0.01).In neonates with myocardial injury,CT-1 levels significantly decreased in the convalescent phase compared with those in the acute phase(P<0.01).CO,EF and FS of HIE neonates significantly reduced in acute phase,which were negatived correlated with the level of CT-1(P<0.05).Conclusion The plasma CT-1 level in neonates with HIE significantly increases in the acute phase.The early diagnosis of myocardial injury,judgment of HIE situation and the change of heart function can be discovered by measuring CT-1 value.

cardiotrophin-1； hypoxic-ischemic encephalopathy； myocardial injury； cardiac function

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(12277770)。

刁玉巧，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事臨床兒科疾病研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.010

A

1672-9455(2015)12-1684-02

2014-12-25

2015-02-15)