沙露平，鄒梅娟，程 剛

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

復方萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋微丸型膠囊劑的研制

沙露平，鄒梅娟，程 剛*

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

目的制備復方萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋微丸。方法通過粉末層積法制備萘普生鈉載藥微丸，依次包腸溶層(ACRYL-EZE 93F)、埃索美拉唑鎂層、隔離層(Opadry YS-1-7027)，制備多層微丸?？疾炝溯疗丈c載藥微丸的制備工藝、腸溶層耐酸力及埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性。結果粉末層積法制備的目標（700～830μm）萘普生鈉微丸具有較高載藥量，腸溶層的耐酸力符合要求，埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性較好。結論用多層包衣微丸的形式可以實現(xiàn)萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋的釋藥模式，并且制劑的穩(wěn)定性較好。

藥劑學；多層微丸；粉末層積法；腸溶萘普生鈉；速釋埃索美拉唑鎂

Astrazeneca和Pozen公司聯(lián)合開發(fā)的關節(jié)炎治療藥物Vimovo（腸溶萘普生和速釋埃索美拉唑鎂的復方制劑）已在歐盟獲準上市，用于那些使用非甾體抗炎藥有發(fā)生胃潰瘍和（或）十二指腸潰瘍風險的關節(jié)炎類疾病的治療。腸溶型萘普生可以避免藥物對胃腸道的直接刺激[1]，而其因對環(huán)氧化酶的抑制而造成的損傷僅僅通過改變劑型是避免不了的。實驗表明將腸溶萘普生和質子泵抑制劑聯(lián)用在降低胃腸道副作用方面效果顯著。將埃索美拉唑鎂做成速釋型一是為了使其快速吸收起效，在萘普生沒有達到血藥峰濃度之前將胃內pH值提高到4以上；二是為了避免拉唑類腸溶制劑普遍有的夜間酸突破現(xiàn)象[2]。Vimovo為多層包衣片劑，有兩種規(guī)格：500 mg腸溶萘普生/20 mg速釋埃索美拉唑鎂、375 mg腸溶萘普生/20 mg速釋埃索美拉唑鎂。

本研究仿照上市制劑設計思想，將片劑改制成微丸型膠囊劑，因為在釋藥行為、減輕不良反應以及提高制劑安全性方面較片劑具有優(yōu)勢。本研究選用萘普生鈉替換萘普生，因為前者在水中溶解度大，體內吸收速率更快，血藥濃度達峰時間更短。萘普生鈉和萘普生等效劑量比為1.1:1,作者仿制上市制劑的規(guī)格，通過等效換算，也研制了兩種規(guī)格，即550 mg腸溶萘普生鈉/20 mg速釋埃索美拉唑鎂和412.5 mg腸溶萘普生鈉/20 mg速釋埃索美拉唑鎂。圖1為市售制劑的顯微鏡剖面圖，從里到外依次是萘普生片芯、腸溶層、埃索美拉唑鎂層、隔離層、拋光層。圖2是自制微丸模型圖。

1 儀器與材料

UV-2000紫外-可見分光光度計（美國Unico公司），JBZ-300型多功能微丸包衣造粒機（遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所），微型流化床包衣機（遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所），ZRS-8L 智能溶出試驗儀 （天津天大天發(fā)有限公司），JASCO-AT 130高效液相色譜儀（日本分光公司）。

微晶纖維素（日本旭化成公司），萘普生鈉（武漢欣欣佳麗生物科技有限公司）,雅克宜（上?？房蛋录夹g有限公司），歐巴代（上海卡樂康包衣技術有限公司，型號YS-1-7027），羥丙基甲基纖維素（上?？房蛋录夹g有限公司，型號E5），聚維酮(天津惠瑞化工科技有限公司)，埃索美拉唑鎂（濟南宏方德醫(yī)藥科技有限公司）。

Fig. 1 The micrograph of Vimovo in section圖1 市售制劑顯微鏡剖面圖（×10）

Fig. 2 The model diagram of the self-made pellet圖2 自制微丸模型圖

2 方法與結果

2.1 粉末層積法制備萘普生鈉微丸

2.1.1 萘普生鈉微丸處方及其制備工藝

萘普生鈉微丸的處方為：微晶纖維素空白丸芯（355～450μm）50 mg；0.014 mol·L-1氯化鈉適量；萘普生鈉182 g；微晶纖維素18 g。

萘普生鈉微丸的制備工藝：采用離心造粒法制備萘普生鈉微丸，原料藥過154μm篩，稱取一定量置于離心造粒機的飼料室中，以50 g （355～450μm）微晶纖維素空白丸核為母核， 0.014 mol·L-1NaCl溶液為潤濕劑，設定主機轉速300 r·min-1，噴霧壓力0.2 Mpa，噴氣流量0.1 Nm3·h-1，噴液速度為3.0～3.5 mL·min-1，供粉速度為 1.0～1.2 g·min-1，鼓風流量為12～15 L·min-1，拋光時間為3 min。取出，60℃下烘干0.5 h，用標準篩篩分。收取800～900μm微丸并計算收率。最后測得目標微丸的載藥量為67.38%。

2.1.2 潤濕劑的選擇

將萘普生鈉和微晶纖維素（10:1）200 g混合均勻，投入供粉室中，取355～450μm MCC空白丸核 50 g 于造粒鍋中，考察不同潤濕劑對微丸質量的影響。

通過實驗發(fā)現(xiàn)萘普生鈉遇水發(fā)粘，如果用水做潤濕劑，微丸粘連非常嚴重，因此考慮采用適當潤濕劑分散藥物粘性，并且依靠藥物自身粘性使微丸成型。用體積分數(shù)40%乙醇做潤濕劑時依然會有粘連現(xiàn)象發(fā)生，60%乙醇由于揮發(fā)過快，藥物粉末不易于粘附到微丸表面，導致?lián)p失過大。用NaCl溶液做潤濕劑時，目標微丸收率要高于乙醇溶液，圓整度前者也要好于后者。而 NaCl 溶液濃度太小時微丸依然會發(fā)生粘連，所以最終選擇0.014 mol·L-1NaCl溶液做潤濕劑。不同類型和相同類型不同比例潤濕劑對微丸性狀和粒徑分布的影響見表1和圖3。

Table 1 Formulation and properties of pellets with different types and amounts of wetting agents表1 不同類型和比例潤濕劑對微丸性狀的影響

Fig. 3 Size distribution of pellets with different types and amounts of wetting agents圖3 不同類型和比例潤濕劑對微丸粒徑分布的影響

2.1.3 稀釋劑的選擇

由于萘普生鈉易吸潮，流動性不好，影響供粉效果，因此考慮加入少量稀釋劑改善藥物流動性，進而改善微丸質量。分別考察不加稀釋劑、藥物和微晶纖維素10:1、藥物和淀粉10:1的造粒效果，以目標微丸收率、圓整度和脆碎度作為微丸質量的評價指標。

通過實驗發(fā)現(xiàn)，不加稀釋劑的萘普生鈉造粒后微丸不圓整，而且收率較低，粒徑分布不均勻。加入一定量微晶纖維素或淀粉后，圓整度和粒徑分布明顯改善，且收率提高。但是微晶纖維素和淀粉對微丸質量的影響沒有較大差異。作者選擇微晶纖維素做進一步的考察。稀釋劑對微丸性狀和粒徑分布的影響見表2和圖4。

Table 2 Effect of diluents on the quality of pellets表2 稀釋劑對微丸性狀的影響

Fig. 4 The effect of diluents on size distribution of pellets圖4 稀釋劑對微丸粒徑分布的影響

2.1.4 稀釋劑用量的考察

選擇藥物和微晶纖維素比例為12:1、10:1、8:1進行考察。

由表3和圖5所示，微晶纖維素的用量越大、微丸越圓整且收率越高，粒徑分布越均勻，兼顧微丸載藥量和微丸的質量，決定采用藥物和微晶纖維素10:1的比例。

Table 3 Properties of pellets with different ratios of MCC and drug表3 不同微晶纖維素和藥物比例對微丸性狀的影響

Fig. 5 Size distribution of pellets with different ratios of MCC and drug圖5 不同微晶纖維素與藥物比例對微丸粒徑分布的影響

2.1.5 工藝因素的優(yōu)化

影響微丸收率的因素主要包括噴液速度（A）、供粉速度（B）、主機轉速（C），作者采用三因素三水平正交設計實驗，篩選出最優(yōu)工藝。選擇因素水平見表4.

Table 4 Factors and levels of orthogonal test表4 正交設計實驗因素水平

將選定的因素水平按 L9(34)正交試驗設計表安排試驗，以800～900μm微丸收率、圓整度、脆碎度為評價指標，參考文獻[3]的評價方法進行實驗，括號內標示的百分數(shù)為單因素的比較結果，綜合評價為各因素百分數(shù)的相加值（最大者為最優(yōu)）。

通過正交實驗結果可以看到，噴液速度（A）、供粉速度（B）、主機轉速（C）對微丸質量均有影響，影響大小是主機轉速＞供粉速度＞噴液速度。通過綜合評分發(fā)現(xiàn)Test No.5為最優(yōu)工藝參數(shù)，即噴液速度3.0～3.5 mL·min-1、供粉速度為 1.0～1.2 g·min-1、主機轉速300 r·min-1。若噴液速度較供粉速度快，微丸易粘連；若供粉速度較噴液速度快，則藥粉飛揚，損失較大；若噴液速度和供粉速度都快，則微丸不圓整；若主機轉速過快，則上藥層容易剝落，導致細粉多，同樣影響收率。由此可見，各因素水平必須協(xié)調好才能保證微丸最終質量。正交設計實驗結果見表5。

Table 5 The orthogonal design and experimental results表5 正交設計實驗結果

2.2流化床包衣制備萘普生鈉腸溶微丸

2.2.1 腸溶衣材料的確定

目前常用的腸溶衣材料大都為聚丙烯酸樹脂類化合物，大多數(shù)腸溶衣材料都需加入增塑劑、抗黏劑、抗靜電劑等，且包衣后需老化，給生產帶來不便?？房倒镜难趴艘?93F19255 是專用的微丸腸溶衣材料，屬預混粉末，直接加水配制即可，包衣后不需老化，工藝省時省力，所以本研究予以采用。

2.2.2 腸溶包衣液的配制

以水做溶媒，將雅克宜包衣粉配制成固含量為20%的混懸液，攪拌至少1 h，臨用前過450μm篩，在包衣過程中持續(xù)攪拌。

2.2.3 腸溶包衣的工藝

使用底噴式流化床進行腸溶包衣。稱取30 g萘普生鈉微丸于包衣桶中，預熱2 min，設定鼓風頻率30 Hz、噴槍噴霧壓力為 0.2 MPa、恒流泵流速 1.0 mL·min-1、空氣流量0.8 Nm3· h-1、進風溫度30～35℃。待包衣液全部噴完，取出微丸于60℃下烘干0.5 h，備用。

2.2.4 萘普生鈉腸溶微丸釋放度的測定

取本品采用溶出度測定法（中華人民共和國藥典2010版二部附錄XD）第一法裝置，以0.1 mol ·L-1鹽酸溶液750 mL為溶出介質，轉速為100 r·min-1，依法操作，于2 h立即吸取溶液10 mL，經0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。在上述酸液中加入0.2 mol·L-1磷酸鈉溶液250 mL，繼續(xù)運轉，于5、10、15、30、45、60 min，分別在規(guī)定取樣點吸取10 mL溶液(同時補加同溫、同體積介質)，立即經0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，用甲醇稀釋3倍，作為供試品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算每粒的溶出量。限度為30 min內溶出標示量的80%以上。

2.2.5 包衣增重的考察

由于萘普生鈉在0.1 mol·L-1鹽酸中溶解度非常小，沒有包衣的萘普生鈉微丸在測定耐酸力時依然保持完整的微丸形狀，沒有崩解溶出。但是萘普生鈉非腸溶制劑在胃中的吸收還是很好的，有文獻報道它用pH 7.4的PBS做溶出介質，體內外相關性較好。因此萘普生鈉的腸溶層增重還是應該謹慎考察，鑒于目前通過測定耐酸力來確定腸溶層增重的方法對萘普生鈉這種酸中溶解度小的藥物有一定局限性，作者根據(jù)經驗將腸溶層增重定到20%，這個限度對一般藥物都能買足耐酸力的要求。圖6為微丸腸溶層增重到20%時和沒有包腸溶層微丸的溶出曲線?？梢?0%的腸溶層增重對藥物釋放影響不大。

Fig. 6 Drug release profiles of pellets with and without enteric coating圖6 有無腸溶包衣的萘普生鈉微丸的溶出曲線

2.3 埃索美拉唑鎂速釋微丸處方工藝研究

2.3.1 埃索美拉唑鎂層的處方及其制備工藝

埃索美拉唑鎂層的處方為：萘普生鈉腸溶微丸30 g，埃索美拉唑鎂1.0 g/1.4 g，羥丙甲纖維素1.4 g，碳酸鈉0.8 g，水40 mL。

埃索美拉唑鎂層的制備工藝為：使用底噴式流化床進行包衣上藥。稱取30 g萘普生鈉微丸于包衣桶中，預熱2 min，設定鼓風頻率30 Hz、噴槍噴霧壓力為 0.2 MPa、恒流泵流速 1.0 mL·min-1、空氣流量0.8 Nm3·h-1、進風溫度35～38℃。待包衣液全部噴完，取出微丸于40℃下烘干0.5 h，備用。

2.3.2 埃索美拉唑鎂速釋層釋放度的測定

通過測定埃索美拉唑鎂在不同pH溶液下的的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其在酸性條件下迅速降解，在pH 6.8的環(huán)境中2 h內基本穩(wěn)定，pH 7.4條件下8 h內基本穩(wěn)定，pH 11.0條件下最穩(wěn)定。所以選擇pH 7.4的磷酸鹽緩沖液作為埃索美拉唑鎂的溶出介質。

取本品采用溶出度測定法（中華人民共和國藥典2010版二部附錄XD）第一法裝置，以pH 7.4 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質，轉速為100 r·min-1，依法操作，于5、10、15、30、45、60 min吸取溶液5 mL，經0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算每粒的溶出量。限度為45 min內溶出標示量的80%以上。

2.3.3 埃索美拉唑鎂投料量及其固含量的確定

本研究的埃索美拉唑鎂包覆在萘普生鈉之外，二者比例是確定的，所以埃索美拉唑鎂的起始投料量尤為重要。從表6中可以看出，F(xiàn)1的溶媒最少，因此包上藥所用時間最短，但是埃索美拉唑鎂的載藥量剛超出最低限度不多，這樣不能保證每次都會在最低限度以上，有不合格的可能性，而且廠家如果將藥物含量僅僅控制在超出最低標示量以上一點點也會被視為故意偷工減料，不能稱之為高品質的藥物。F4雖然藥物收率最多，但是所需上藥時間也最長，而且因為F4的溶媒多，干燥較慢，進一步增加了上藥的時間。通過綜合比較藥物收率和載藥量，發(fā)現(xiàn)F3為最佳。

Table 6 Formulation of EPM loading complied with the high-dose specification表6 高劑量組所對應的埃索美拉唑鎂投料量及固含量

從表7中可以看出，F(xiàn)6的藥物收率較大，比F5要節(jié)省原料藥，但是F6的溶媒要比F5多，包衣上藥的時間也會增大，由于F6的溶媒多，干燥較慢，包衣上藥的速率比F5小，進一步增加了包衣上藥的時間。F7同時增加了原料藥的投料量和包衣時間，消耗較大。綜合考慮決定采用F5的處方做進一步的考察。

Table 7 Formulation of EPM loading complied with the low-dose specification表7 低劑量組所對應的埃索美拉唑鎂投料量及固含量

2.3.4 粘合劑的考察

在微丸不粘連的情況下選擇高、中、低三種濃度的粘合劑考察其對上藥率的影響。通過表 8可以看到，粘合劑用量在2.3%時藥物損失大，而粘合劑用量在3.2%和4.4%時對上藥率影響不大，所以選擇3.2%的粘合劑用量。

Table 8 Formulation of EPM loading with different proportion of binders（low-dose）表8 不同比例粘合劑對埃索美拉唑鎂上藥收率的影響

圖7是埃索美拉唑鎂層直接包衣上藥后的溶出曲線。實驗結果表明粘合劑用量大使溶出稍有滯后，而且粘合劑劑量大，微丸易粘連，上藥速率較小，導致上藥時間長，所以選擇F5中3.2 %的粘合劑用量。

Fig. 7 Drug release profiles of formulation with and without binders圖7 加與不加粘合劑的藥物溶出曲線

2.3.5 崩解劑的考察

埃索美拉唑鎂的溶解度要好于奧美拉唑，但依然是微溶于水，因此考察了崩解劑對其溶出度的影響（見表9）。

Table 9 EPM loading formulation with and without drug disintegrants表9 加與不加崩解劑的埃索美拉唑鎂上藥處方

圖8是埃索美拉唑鎂層直接包衣上藥后的溶出曲線。通過對崩解劑的考察，發(fā)現(xiàn)有無崩解劑對溶出曲線影響不大，所以決定不加崩解劑。

Fig. 8 Drug release profiles of formulation with and without disintegrants圖8 加與不加崩解劑的藥物溶出曲線

2.4 保護層的制備

2.4.1 保護層材料的確定

埃索美拉唑鎂對光照、高濕、高溫都不穩(wěn)定。尤其是當水分從制劑表面滲透到內部后，會使腸溶材料的羧基解離出氫離子，使埃索美拉唑鎂嚴重降解，所以具有防潮避光作用的保護層尤為重要。卡樂康的歐巴代YS-1-7027配制方法簡單省時，兼具防潮避光的功能，所以本研究予以選用。

2.4.2 保護層包衣液的配制

若選用純水分散，包衣速度不能過快，過快微丸易發(fā)生粘連，導致包衣效率低下，且需要較高進風溫度，這樣對埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性有一定影響，所以選擇50%的乙醇溶液作為溶媒，固含量配制成5%，攪拌至少1 h，臨用前過450 μm篩，包衣過程中不斷攪拌。

2.4.3 保護層包衣的工藝

使用底噴式流化床進行保護層包衣。稱取30 g上述制備的復方微丸于包衣桶中，預熱2 min，設定鼓風頻率20 Hz、噴槍噴霧壓力為 0.2 MPa、恒流泵流速 0.8～1.0 mL·min-1、空氣流量0.8 Nm3·h-1、進風溫度46～50℃。待包衣液全部噴完，取出微丸于40℃下烘干0.5 h，備用。包衣增重為5%。

2.4.4 復方多層微丸的掃描電鏡圖

從圖9中可以看到腸溶層、埃索美拉唑鎂層、隔離層，說明復方多層微丸在制劑工藝上是可行的，特別是兩種藥物一種為緩釋行為，一種為速釋行為。

Fig. 9 SEM cross-section image of the multiple-layer pellets圖9 多層微丸剖面電鏡掃描圖

2.5 復方制劑的穩(wěn)定性

采用鋁塑板復合膜袋包裝進行加速試驗（40±2℃、RH 75±5%），于1、2、3個月后取樣檢測。加速試驗結果表明，萘普生鈉穩(wěn)定性較好，埃索美拉唑鎂稍有降解，總體上說微丸外觀、藥物溶出度、含量都在合格范圍之內。檢測結果見表10。

Table 10 Stability of NAP/EPM compound pellets of three batches in accelerate test表10 三批萘普生鈉/埃索美拉唑鎂復方微丸在加速條件下的穩(wěn)定性

3 討論

粉末層積法在制丸過程中加入或摩擦產生的細粉不一定完全被丸核粘附，當噴入潤濕劑溶液時，那些細粉可能吸收水分而相互聚集成假核，即與正常核的大小及含藥量不同，而增加了體系中的丸核數(shù)量。在隨后的相同操作中，細粉也會層積在那些新形成的假核上，從而導致形成微丸含量不均勻，制劑過程中應予以重視。

粘性較大的藥物在制備微丸的時候有一定難度，可以考慮用乙醇溶液分散粘性[4]，由于乙醇溶液揮發(fā)較快，分散效果可能不佳，這時還可以選擇無機鹽溶液[5]。

萘普生鈉是水溶性強堿弱酸鹽，若有水分滲入到丸芯內部會解離出OH-，使腸溶材料的耐酸力降低，單方萘普生鈉腸溶制劑應在包腸溶層之前包隔離層，避免二者相互作用，單方的拉唑類腸溶制劑也是在包腸溶層之前包隔離層。而本制劑在埃索美拉唑鎂外包隔離層，阻隔水分子，使埃索美拉唑鎂不被腸溶材料解離的H+降解，也使腸溶材料不被萘普生鈉解離出的OH-破壞，同樣起到了保護作用。

本制劑和原研制劑都是拉唑類藥物與腸溶材料直接接觸。Vmovo公開的處方并沒有堿性調節(jié)劑，推斷埃索美拉唑鎂在包衣上藥時使用的是有機溶劑，這樣保證了埃索美拉唑鎂在溶媒中的穩(wěn)定性，也避免了腸溶材料中H+的解離，使二者在制劑過程中不會發(fā)生相互作用。本制劑中埃索美拉唑鎂包衣上藥用的是水做溶媒，也沒有發(fā)生變色，可能是其中的堿性調節(jié)劑在一定程度上對抗了腸溶材料的酸性，也可能是包衣過程中水分迅速揮干，不足以使腸溶材料解離。

參考文獻：

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Study on the compound capsule of enteric-coated naproxen sodium and immediate-release esomeprazole magnesium pellets

SHA Lu-ping, ZOU Mei-juan, CHENG Gang*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016)

ObjectiveTo prepare the compound capsule containing enteric-coated naproxen sodium and immediate-release esomeprazole magnesium pellets.Methodnaproxen sodium pellets were developed in coating pan by powder layering technich which were coated with enteric layer (ACRYL-EZE 93F), esomeprazole magnesium, protection layer (Opadry YS-1-7027), sequentially. The preparation procedure of naproxen sodium pellets, the acid resistance of enteric layer and the stability of esomeprazole magnesium were evaluated.ResultsNaproxen sodium pellets had a relatively high drug loading. The acid resistance of enteric layer meet the requirement. Esomeprazole magnesium had a good stability.ConclusionCompound preparation of enteric-coated naproxen sodium and immediate-release esomeprazole magnesium can be realized in the dosage form of multiple-layer pellets.

pharmaceutics; multiple-layer pellets; powder layering technich; enteric-coated naproxen sodium ; immediate-release esomeprazole magnesium

R94

A

(本篇責任編輯：時碩坤)

（2015）01-0001-12

10.14146/j.cnki.cjp.2015.01.001

2014-04-01

沙露平(1988-)，女(回族)，遼寧撫順人，碩士研究生，Tel.13840381709,E-mail shaluping1988@163.com；

*通訊作者：程剛（1963-），男（漢族），遼寧康平人，教授，博士，博士生導師，主要從事藥劑學研究，Tel. 024-23986326，E-mail chenggang63@hotmail.com。