盧麗娟

(東莞市中醫(yī)院檢驗(yàn)科， 廣東 東莞 523000)

·臨床實(shí)踐·

糖化血紅蛋白用于篩檢糖調(diào)節(jié)受損的適用性與局限性

盧麗娟

(東莞市中醫(yī)院檢驗(yàn)科， 廣東 東莞 523000)

目的:探討糖化血紅蛋白(HbA1c)評(píng)估診斷糖調(diào)節(jié)受損(IGR)的適用性與局限性。方法:回顧性分析2012年2月至2013年7月東莞市中醫(yī)院同期檢測(cè)HbA1c和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)的663例樣本資料。結(jié)果：663例中IGR 502例，其中IFG 134例(20.2%)、IGT 122例(8.4%)、IFG+IGT 246 例(37.1%)、 NGT 161例(24.3%)。283例FPG<5.6 mmol/L患者中122例為IGT；296例2h-PG<7.8 mmol/L中134例為IFG。HbA1c診斷IFG的最佳切點(diǎn)為5.39%，敏感性為0.567，特異性為0.596，AUCROC為0.569；HbA1c診斷IGT的最佳切點(diǎn)為5.39%，敏感性為0.574，特異性為0.596，AUCROC為0.576；HbA1c診斷IFG+IGT的最佳切點(diǎn)為5.39%，敏感性為0.703，特異性為0.596，AUCROC為0.674；HbA1c診斷整體IGR的最佳切點(diǎn)為5.38%，敏感性為0.635，特異性為0.696，AUCROC為0.622。只測(cè)FPG，使用FPG≥ 5.60 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，其中有24.3% (122例)診斷為IGT的糖調(diào)節(jié)受損(IGR)會(huì)被遺漏；只測(cè)FPG，使用FPG≥ 6.10 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，在368例IGT、IFG+IGT數(shù)據(jù)中，有55.4%(204例)的屬于IGT和IFG+IGT的IGR會(huì)被遺漏；只使用HbA1c ≥ 5.39% 為切點(diǎn)時(shí)，有36.8%(185例)的IGR會(huì)被遺漏；使用HbA1c ≥5.39% 和FPG≥ 5.60 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，有10.8%(54例)的IGR會(huì)被遺漏；但其假陽(yáng)性率也增高至40.3%。使用HbA1c≥5.39% 和FPG≥ 6.10 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，有24.9%(125例)的IGR會(huì)被遺漏。結(jié)論：HbA1c不適用于對(duì)IFG和IGT的診斷和篩查；而適用于對(duì)IFG+IGT的篩查，不適用于對(duì)IFG+IGT的診斷。FPG和HbA1c的聯(lián)合應(yīng)用能大幅度提高有助于對(duì)IGR的篩查效果。

糖調(diào)節(jié)受損；糖化血紅蛋白；空腹血漿葡萄糖；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；ROC曲線；葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖

空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)檢測(cè)是傳統(tǒng)篩查糖尿病的方法，被廣泛認(rèn)同的診斷糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損(impaired glucose regulation,LGR)的金標(biāo)準(zhǔn)。但其本身存在許多的不足，如空腹血糖檢測(cè)漏診率高；OGTT操作環(huán)節(jié)繁瑣，變異性較大等，臨床應(yīng)用有所限制。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，可反映過(guò)去2～3個(gè)月平均血糖水平，在采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法和嚴(yán)格的質(zhì)量控制情況下，能獲得穩(wěn)定的重復(fù)性好的結(jié)果。2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一；2011年WHO也建議在條件具備的國(guó)家和地區(qū)采用這一切點(diǎn)診斷糖尿病?！?014年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中明確指出HbA1c是診斷糖尿病的3個(gè)指標(biāo)之一[1]。我國(guó)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》中也明確指出，對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，并有嚴(yán)格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0%～6.0%的醫(yī)院, HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考標(biāo)準(zhǔn)[2]。本研究旨在評(píng)估 HbA1c對(duì)于篩檢IGR的適用性與局限性，尤其是對(duì)于空腹血糖處于正常范圍的患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年2月至2013年7月在東莞市中醫(yī)院為明確糖尿病診斷或接受糖尿病篩查的受檢者中同期檢測(cè)HbA1c和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)者共1 493例，剔除符合糖尿病診斷、已診斷為糖尿病在治療患者以及進(jìn)行過(guò)飲食控制及藥物治療的受檢者數(shù)據(jù)后，符合研究標(biāo)準(zhǔn)者663例，其中男288例(43%)，女375例(57%)；中位年齡60歲(25～97歲)。

1.2 檢測(cè)方法與質(zhì)量控制

全自動(dòng)生化分析儀用萄葡糖氧化酶比色法測(cè)定血糖；全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀使用HPLC法測(cè)定HbA1c。

血糖和HbA1c的檢測(cè)均建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，在檢測(cè)過(guò)程中嚴(yán)格按質(zhì)量控制體系的規(guī)定進(jìn)行操作；血糖的CV%值控制在4.5%以?xún)?nèi)；HbA1c的CV%值控制在2.8% 以?xún)?nèi)。血糖質(zhì)控物為伯樂(lè)公司生產(chǎn)；HbA1c 質(zhì)控物為BIOSYSTEMS公司生產(chǎn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)+血糖水平≥11.1 mmol/L；(2)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平≥7.0 mmol/L；(3)葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖水平(2h-PG)≥11.1 mmol/L[2]；(4)HbA1c≥6.5%[1]。

1.3.2 IGR的診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)5.6 mmol/L

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 NGT和IGR分布

663例中IGR 502例，其中IFG 134例(20.2%)、IGT 122例(8.4%)、IFG+IGT 246 例(37.1%)、 NGT 161例(24.3%)。283例FPG<5.6 mmol/L中122例為IGT；296例2h-PG<7.8 mmol/L中134例為IFG。IGR和NGT相關(guān)實(shí)驗(yàn)室資料比較結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室資料比較結(jié)果±s)

注：與NGT比較，*P<0.05。

表2 HbA1c對(duì)IGR及各分型的診斷情況

2.2 HbA1c診斷IFG、IGT、IFG+IGT和整體IGR的切點(diǎn)

HbA1c曲線趨近于線性，即隨著敏感性的增加，特異性也相同幅度地減速小；HbA1c診斷IFG的最佳切點(diǎn)為5.39%，敏感性為0.567，特異性為0.596，AUCROC為0.569；HbA1c診斷IGT的最佳切點(diǎn)為5.39%，敏感性為0.574，特異性為0.596，AUCROC為0.576；HbA1c診斷IFG+IGT的最佳切點(diǎn)為5.39%，敏感性為0.703，特異性為0.596，AUCROC為0.674；HbA1c診斷整體IGR的最佳切點(diǎn)為5.38%，敏感性為0.635，特異性為0.696，AUCROC為0.622。見(jiàn)表2，圖1，2。

圖1 HbA1c診斷糖調(diào)節(jié)受損IFG、IGT和IFG+IGT的ROC曲線

2.3 不同診斷切點(diǎn)的漏檢率比較

只測(cè)FPG，使用FPG≥ 5.60 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，其中有24.3% (122例)診斷為IGT的糖調(diào)節(jié)受損(IGR)會(huì)被遺漏；只測(cè)FPG，使用FPG≥ 6.10 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，在368例IGT、IFG+IGT數(shù)據(jù)中，有55.4%(204例)的屬于IGT和IFG+IGT的IGR會(huì)被遺漏；只使用HbA1c ≥ 5.39% 為切點(diǎn)時(shí)，有36.8%(185例)的IGR會(huì)被遺漏；使用HbA1c ≥ 5.39% 和FPG≥ 5.60 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，有10.8%(54例)的IGR會(huì)被遺漏；但其假陽(yáng)性率也增高至40.3%。使用HbA1c ≥ 5.39% 和FPG≥ 6.10 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，有24.9%(125例)的IGR會(huì)被遺漏。

圖2 HbA1c診斷糖調(diào)節(jié)受損(IGR)的ROC曲線

3 討 論

目前，國(guó)內(nèi)開(kāi)展了一些有關(guān)HbA1c用于診斷IGR的研究，但更多的仍?xún)H停留在研究HbA1c對(duì)糖尿病的診斷價(jià)值上。對(duì)于HbA1c用于診斷IGR的研究多數(shù)，僅從最佳切點(diǎn)處的診斷敏感性或特異性不高的角度得出HbA1c不適用于診斷IGR，篩查價(jià)值也不大的結(jié)論[4，5]。部分研究認(rèn)為HbA1c 5.7% 診斷糖尿病前期標(biāo)準(zhǔn)可用于糖尿病前期的篩查,但不宜用于診斷[6]。

既往研究均以O(shè)GTT為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，將整體IGR作為觀察對(duì)象，觀察以不同HbA1c水平為cut off 值時(shí)的診斷性能。本研究參照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)“糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)”和“中國(guó)成人2型糖尿病預(yù)防的專(zhuān)家共識(shí)”的IGR診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定本次研究的糖調(diào)節(jié)受損(IGR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將數(shù)據(jù)依診斷標(biāo)準(zhǔn)將分為IFG、IGT、IFG+IGT和NGT四組，分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并繪制ROC曲線，同時(shí)也對(duì)整體IGR數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。從各組HbA1c的ROC曲線觀察結(jié)果顯示IFG、IGT、IFG+IGT和整體IGR的HbA1c最佳切點(diǎn)(cut off 值)均為5.39%，特異性均為0.596，與文獻(xiàn)[5]相近；ROC曲線下面積(AUCROC)隨糖調(diào)節(jié)受損的嚴(yán)重程度增加而增大，其敏感度也隨著增加。本研究結(jié)果還顯示，IFG組與NGT組的HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IGT組與NGT組的HbA1c比較雖然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ROC曲線顯示IFG和IGT的HbA1c的曲線下面積較小，分別為0.569和0.576，切點(diǎn)為5.39%時(shí)的敏感性及特異性均較低，敏感性分別為0.567和0.574，本研究認(rèn)為HbA1c不適合用于篩查IFG和IGT的人群，更不適用于診斷IFG和IGT。IFG+IGT組與NGT組的HbA1c比較P<0.05差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC曲線顯示該組的AUCROC為0.674，切點(diǎn)為5.39%時(shí)的敏感性為0.703，特異性為0.596。我們認(rèn)為對(duì)于IFG+IGT人群HbA1c的ROC曲線的AUC偏小，敏感性、特異性偏低，不能用于IFG+IGT的診斷，而可以用于IFG+IGT的篩查，HbA1c有助于提高對(duì)IGR的篩查效果。本研究對(duì)整體IGR組的研究得出HbA1c最佳切點(diǎn)(cut off 值)為5.38%，敏感性為0.635，特異性為0.696，AUCROC為0.622為與文獻(xiàn)[6]在最佳切點(diǎn)(cut off 值)和AUCROC接近，而敏感性、特異性?xún)?yōu)于前期研究結(jié)果。從漏診率分析，本組觀察到，當(dāng)只測(cè)FPG，使用FPG≥ 5.60 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，其中有24.3% (122例)診斷為IGT的IGR會(huì)被遺漏；當(dāng)只測(cè)FPG，使用FPG≥ 6.10 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，在368例IGT、IFG+IGT數(shù)據(jù)中，有55.4%(204例)的屬于IGT和IFG+IGT的IGR會(huì)被遺漏；而使用HbA1c ≥ 5.39% 和FPG≥ 5.60 mmol/L為切點(diǎn)時(shí)，只有10.8%(54例)的IGR會(huì)被遺漏，但其假陽(yáng)性率也相應(yīng)增高至40.3%。本研究認(rèn)為FPG和HbA1c聯(lián)合應(yīng)用于IGR的篩查，將能大幅度減低IGR的漏診率，提高對(duì)IGR的篩查效果。由于本次分析的663例數(shù)據(jù)多數(shù)來(lái)自于臨床對(duì)高度疑似DM或IGR的就診者進(jìn)行追蹤檢查的數(shù)據(jù)和門(mén)診高危人群的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此本次觀察數(shù)據(jù)中IGR的陽(yáng)性率較高。但本次觀察分析的數(shù)據(jù)均在標(biāo)準(zhǔn)的情況下檢測(cè)，因而不會(huì)影響本研究的結(jié)果。

綜上所述，糖尿病雖然是一種終身性疾病，但其發(fā)生與發(fā)展是漸進(jìn)式，甚至是可以預(yù)防的。因此我們希望能藉此研究提供可行的參考工具，來(lái)提高IGR篩查的敏感度，以期篩檢出更多的IGR患者，及早給予積極的基于改善生活狀態(tài)的介入或藥物治療來(lái)延緩或減少糖尿病的發(fā)生。HbA1c不適用于對(duì)IFG和IGT的診斷和篩查，而適用于對(duì)IFG+IGT的篩查，不適用于對(duì)IFG+IGT的診斷。FPG和HbA1c的聯(lián)合應(yīng)用能大幅度提高有助于對(duì)IGR的篩查效果。此外，對(duì)于糖尿病高危險(xiǎn)群，即使空腹血糖<6.1 mmol/L，建議還是要加測(cè)2 h-PG試驗(yàn)和HbA1c，以找出其中潛在高風(fēng)險(xiǎn)的IGR患者。

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(本文編輯:張輝)

Feasibility and limitation of glycosylated hemoglobin in screening of impaired glucose regulation

LuLijuan(ClinicalLaboratory,DongguanHospitalofTraditionalChineseMedicine,Dongguan,Guangdong523000,China)

Objective:To investigate the feasibility and limitation of glycosylated hemoglobin (HbA1c) in the screening and assessment of impaired glucose regulation (IGR).Methods:The data 663 subjects, who tested HbA1c and oral glucose tolerance test (OGTT) from a contemporary cohort between February 2012 and July 2013 in Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine, were retrospectively analyzed. Results:In the 663 cases, there were 50 IGR, including 134 impaired fasting glucose (IFG, 20.2%), 122 impaired glucose tolerance (IGT, 8.4%), 246 IFG+IGT (37.1%), and 161normal glucose tolerance (NGT, 24.3%); 283 fasting plasma glucose (FPG)<5.6 mmol/L, including 122 IGT; and 296 2-hour postprandial blood glucose (2 h-PG)<7.8 mmol/L, including 134 IFG. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in IFG were 5.39%, 0.567, 0.596, and 0.569, respectively. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in IGT were 5.39%, 0.574, 0.596, and 0.576, respectively. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in IFG+IGT were 5.39%, 0.703, 0.596, and 0.674, respectively. The optimal cut-off value, sensitivity, specificity and AUCROC, diagnosed by HbA1c in all IGR were 5.38%, 0.635, 0.696, and 0.622, respectively. Measuring FPG alone and using FPG≥ 5.60 mmol/L as the cut-off value, 24.3% IGR diagnosed with IGT (122 cases) were missing; measuring FPG alone and using FPG≥ 6.10 mmol/L as the cut-off value, 55.4% IGR belong to IGT and IFG+IGT (204 cases) in the data of 368 IGT and IFG+IGT were missing; using HbA1c≥ 5.39% as the cut-off value, 36.8% IGR (185 cases)were missing; using HbA1c≥ 5.39% and FPG≥ 5.60 mmol/L as the cut-off value, 10.8% IGR (54 cases) were missing; whereas the false positive rate increased to 40.3%. Using HbA1c≥ 5.39% and FPG≥ 6.10 mmol/L as the cut-off value, 24.9% IGR (125 cases) were missing.Conclusion:HbA1c is not suitable for the diagnosis and screening of IFG and IGT, and the diagnosis of IFG+IGT. However, it is suitable for the screening of IFG+IGT. The combined application of FPG and HbA1c can highly improve the screening effect of IGR.

impaired glucose regulation; glycosylated hemoglobin; fasting plasma glucose; oral glucose tolerance test; ROC curve; 2-hour postprandial blood glucose

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.016

盧麗娟(1973-),女，本科，主管技師。

R587.1

A

2095-9664(2015)01-0059-04

2014-08-25)

研究方向：檢驗(yàn)基礎(chǔ)理論和分析技術(shù)。