張婷婷 楊 智 蘇 偉 楊自力

(廣州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 廣東 廣州 510180)

·臨床研究·

質(zhì)子泵抑制劑對(duì)外科應(yīng)激性潰瘍及院內(nèi)獲得性肺炎的影響

張婷婷 楊 智 蘇 偉 楊自力*

(廣州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 廣東 廣州 510180)

目的:探討質(zhì)子泵抑制劑對(duì)外科應(yīng)激性潰瘍出血(SUB)和院內(nèi)獲得性肺炎的影響。方法：回顧性分析2011年1-12月市第一人民醫(yī)院收治的143例圍手術(shù)期患者的臨床資料，按照預(yù)防SUB藥物的不同分為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)組(P組，106例)和H2受體拮抗劑(H2RA)組(H組， 37例)，P組按照PPI用藥時(shí)間是否超過7 d又分為短期用藥組和長(zhǎng)期用藥組，比較SUB發(fā)生率、院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率、ICU住院時(shí)間和死亡率。 結(jié)果：H組和P組患者SUB、院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率、ICU住院時(shí)間、死亡率分別為13.5%和15.1%、13.5%和29.2%、(162.8±39.7) d和(148.3±21.7) d、21.6%和28.3%，兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。P組中長(zhǎng)期用藥組院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率、ICU住院時(shí)間明顯高于H組(P<0.05)。結(jié)論：使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血的患者SUB、院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率與使用H2受體拮抗劑者無(wú)區(qū)別，但使用質(zhì)子泵抑制劑超過7 d的患者院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率和ICU住院時(shí)間高于使用H2受體拮抗劑患者。

質(zhì)子泵抑制劑；H2受體拮抗劑；應(yīng)激性潰瘍；院內(nèi)獲得性肺炎

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)和H2受體拮抗劑(histamine-2 receptor antagonist，H2RA)均能有效抑制胃酸分泌，被廣泛用于圍手術(shù)期應(yīng)激性潰瘍出血(stress ulcer bleeding，SUB)的預(yù)防和治療。但長(zhǎng)期應(yīng)用PPI與社區(qū)獲得性肺炎具有顯著相關(guān)性[1]，也可能增加院內(nèi)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來(lái)，PPI已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于ICU患者以預(yù)防消化性潰瘍的發(fā)生，但有關(guān)PPI和H2RA類藥物對(duì)SUB的治療效果及其對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率的影響鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析2011年1～12月本院ICU收治的143例圍手術(shù)期患者的臨床資料，旨在探討圍手術(shù)期患者使用PPI與SUB、院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者143例，男79例，女64例；年齡47～81歲，平均年齡(65.8 ± 12.3)歲；原發(fā)病因：創(chuàng)傷23例、胃腸道腫瘤19例、消化道穿孔22例、膽石癥28例、腦出血41例、原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血10例。

1.2 分組

按照預(yù)防SUB藥物的不同分為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)組(P組，106例)和H2受體拮抗劑(H2RA)組(H組， 37例)；兩組患者除危險(xiǎn)因素以外的年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。其中按照用藥時(shí)間是否超過7 d又將P組分為短期用藥組(42例)和長(zhǎng)期用藥組(64例)。

1.3 基礎(chǔ)治療方案

均按病因處理原發(fā)病，給予營(yíng)養(yǎng)支持和對(duì)癥支持治療，有手術(shù)指征者進(jìn)行手術(shù)治療，合并活動(dòng)性出血者使用生長(zhǎng)抑素、止血敏、氨甲環(huán)酸或立止血等藥物止血，合并感染者根據(jù)病情使用抗生素治療。

1.4 防治SUB方案

P組用藥方法：奧美拉唑40 mg 、泮托拉唑40 mg、蘭索拉唑 30 mg，共3～15 d。H組用藥方法：雷尼替丁150 mg，4～12 d。見表2。

1.5 院內(nèi)獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的院內(nèi)獲得性肺炎診斷和治療指南[3]作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)發(fā)生院內(nèi)獲得性肺炎者取深部痰標(biāo)本做病原學(xué)檢測(cè)。

1.6 觀察指標(biāo)

比較兩組患者SUB發(fā)生率、院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率、ICU住院時(shí)間和死亡率。

表1 入院患者一般資料

表2 入院患者防治SUB方案

注：N/A：未使用。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 SUB發(fā)生率比較

H組和P組患者SUB發(fā)生率分別為13.5%和15.1%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。P組中短期用藥組和長(zhǎng)期用藥組患者SUB發(fā)生率分別為14.2%和15.6%，兩亞組之間及各自與H組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

注：與H組比較,*P<0.05。

2.2 院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率比較

H組和P組患者院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率分別為13.5%和29.2%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。P組中短期用藥組院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率為19.0%，與H組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而長(zhǎng)期用藥組院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率為35.9%，明顯高于H組(P<0.05)，見表3。

2.3 ICU住院時(shí)間比較

H組和P組患者ICU住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。P組中短期用藥組ICU住院時(shí)間與H組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而長(zhǎng)期用藥組ICU住院時(shí)間明顯高于H組(P<0.05)，見表3。

2.4 死亡率比較

H組和P組患者死亡率分別為21.6%和28.3%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。P組中，短期用藥組死亡率為16.7%，與H組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而L亞組死亡率為35.9%，兩組患者死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.133)，見表3。

3 討 論

早在20世紀(jì)70年代，H2RA就已用于臨床抑制胃酸分泌以提高胃內(nèi)pH值，多項(xiàng)研究均表明H2RA可有效預(yù)防SUB[5,6]。目前，PPI在臨床上也得以廣泛應(yīng)用，其機(jī)制作用于壁細(xì)胞泌酸的最后通路，可使胃內(nèi)pH值達(dá)到6.0以上。前瞻性研究表明PPI具有良好的預(yù)防SUB的效果[7,8]。雖然有觀點(diǎn)認(rèn)為PPI較H2RA具有更明顯的優(yōu)勢(shì)預(yù)防SUB的發(fā)生[9]，但是我們的研究結(jié)果表明PPI與H2RA組SUB發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能是雖然H2RA制劑的抑酸效果較PPI制劑弱，但H2RA制劑可以通過抑制動(dòng)物損傷黏膜氧化應(yīng)激的方式減輕缺血再灌注損傷，從而降低SUB的發(fā)生[10]。

有研究表明抑酸藥物包括硫糖鋁、PPI制劑、H2RA制劑在抑制胃酸分泌的同時(shí)可能會(huì)增加患者感染相關(guān)并發(fā)癥的幾率，如增加院內(nèi)獲得性肺炎及腸道相關(guān)性艱難梭狀芽孢桿菌的風(fēng)險(xiǎn)[9]。究其原因可能與其抑制胃酸的分泌導(dǎo)致胃內(nèi)pH值升高有關(guān)，pH值升高為細(xì)菌在胃內(nèi)定植及過度生長(zhǎng)提供有利環(huán)境，帶菌胃液的返流及誤吸可繼發(fā)性引起咽部及肺部細(xì)菌的定植并進(jìn)一步繁殖，導(dǎo)致肺部感染有關(guān)[11]。三種藥物與感染并發(fā)癥的相關(guān)性各不相同，2項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析表明與硫糖鋁相比H2RA制劑能顯著提高患者出現(xiàn)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[12,13]。另一項(xiàng)研究表明，使用PPI或H2RA制劑使胃酸PH升至4或以上時(shí)會(huì)增加患者肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

關(guān)于PPI與H2RA制劑的感染并發(fā)癥發(fā)生率比較的文獻(xiàn)并不多見，Shoshana 等[15]的一項(xiàng)大樣本臨床研究提示抑酸藥物可以將非機(jī)械通氣住院患者的肺部感染發(fā)病率提高近30%，肺部感染患者中大部分使用的是PPI制劑而非H2RA。這提示PPI制劑可能通過其他途徑提高感染并發(fā)癥的發(fā)生，根據(jù)目前的研究結(jié)果相關(guān)機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面：(1)H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁的壁細(xì)胞，也存在于呼吸道的腺體細(xì)胞[16]，PPI可通過改變這些腺體所分泌粘蛋白的pH值，從而有利于細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[17]；(2)體外研究結(jié)果顯示，PPI具有削弱機(jī)體中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性[18]，從而降低機(jī)體免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明，P組患者的院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率雖高于H組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本次研究中H2RA組患者病例數(shù)較少有關(guān)。雖然兩組院內(nèi)獲得性肺炎總體發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用PPI制劑未超過7 d的患者院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生率與H組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但使用PPI制劑超過7 d者院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率、ICU住院時(shí)間均超過H組，提示PPI制劑的感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率可能與藥物的使用時(shí)間有關(guān)。

目前，PPI可能會(huì)增加院內(nèi)獲得性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)仍備受爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外臨床研究得出的結(jié)論并不一致，因此還需要更大規(guī)模，設(shè)計(jì)更為合理的臨床研究來(lái)進(jìn)一步觀察和評(píng)估PPI誘發(fā)感染的危險(xiǎn)性。雖然PPI有增加院內(nèi)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但相對(duì)比較少見，因此在明確適應(yīng)癥的情況下，常規(guī)劑量使用PPI是安全、必要的。嚴(yán)格把握PPI制劑使用指征，適當(dāng)縮短PPI制劑使用時(shí)間，特別是針對(duì)已有感染早期表現(xiàn)的患者，將有助于提高臨床治療水平，提高治愈率，改善預(yù)后，降低PPI不良反應(yīng)的發(fā)生率。

[1] Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing IU, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs[J]. JAMA, 2004, 292(16):1955-1960.

[2] Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, et al. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia[J]. JAMA, 2009, 301(20):2120-2128.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療方案(草案)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 1999, 22(4):201-206.

[4] Priebe HJ, SkillIllan JJ, BushneU Ls, et al. Antacid versus cimetidine in preventing acute gastrointestinal bleeding, a randomized trial in 75 critically ill patients[J]. N Engl J Med, 1980, 302(8):426-430.

[5] Tryba M，Cook D. current guidelines on stress ulcer prophylaxis[J]. Drugs, 1997, 54(4):581-596

[6] Shuman RB, schuster DP, zuckenllan GR. Prophylactic therapy for stress ulcer bleeding:a reappraisal[J]. Ann Intern Med, 1987, 106(4):562-567.

[7] Phillips JO，Metzler MH，Palmieri MT, et al. A prospective study of simplified omeprazole suspension for the prophylaxis of stress-related mucosal damage[J]. Crit Care Med, 1996, 24(11):1793-1800.

[8] Lasky MR, Metzler MH, Phillips JO. A prospective study of omeprazole suspension to prevent cliIlically sigllificant gastrointestinal bleeding from stress ulcers in mechaIlically ventilated trauma patients[J]. J Trauma, 1998,44(3):527-533.

[9] 周峻峰,萬(wàn)獻(xiàn)堯,黃 偉,等.H2受體拮抗劑與質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)病房患者應(yīng)激性潰瘍出血和肺炎發(fā)生率的薈萃分析[J]. 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 22(4):221-225.

[10] MacLaren R. A review of stress ulcer prophylaxis[J]. J Pharm Pract, 2002, 15(2):147-157.

[11] Nealis TB, Howden CW. Is there a dark side to long·term proton pump inhibitor therapy[J]. Am J Ther, 2008, 15(6):536-542.

[12] Huang J, Cao Y, Liao C, et al . Effect of histamine-2-receptor antagonists versus sucralfate on stress ulcer prophylaxis in mechanically ventilated patients:ameta-analysis of 10 randomized controlled trials[J]. Crit Care, 2010, 14(5):194-204.

[13] Messori A, Trippoli S, Vaiani M, et al. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer:meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2000, 321(7269):1103-1106.

[14] MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR. Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on Gastrointestinal tract hemorrhage and Infectious complications in the intensive care unit[J]. JAMA Intern Med, 2014, 174(4):564-574.

[15]Shoshana J, Herzig MD, Michael D, et al. MPHAcid-Suppressive Medication Use and the Risk for Hospital-Acquired Pneumonia[J]. World J Methodol, 2011, 1(1):15-21.

[16] Altman KW, Waltonen JD, Tarjan G, et al. Human lung mucous glands manifest evidence of the H+/K+-ATPase proton pump[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2007, 116(3):229-234.

[17] Savarino V, Di Mario F, Scarpignato C. Proton pump inhibitors in GORD An overview of their pharmacology, efficacy and safety[J]. Pharmacol Res, 2009, 59(3):135-153.

[18] Noble DW. Proton pump inhibitors and stress ulcer prophylaxis:pause for thought[J]. Crit Care Med, 2002, 30(5):1175-1176.

(本文編輯:張輝)

Effect of proton pump inhibitor on stress ulcer and hospital-acquired pneumonia

ZhangTingting,YangZhi,SuWei,YangZili

(DepartmentofICU,GuangzhouFirstPeople’sHospital,Guangzhou510180,China)

Objective:To investigate the effect of proton pump inhibitor (PPI) on stress ulcer bleeding (SUB) and hospital-acquired pneumonia (HAP).Methods:The clinical data of 143 patients in perioperative period, who were admitted in our hospital between 2012 and 2013, were retrospectively analyzed. Using different drugs to prevent SUB, all patients were divided into PPI group (group P, n=106) and histamine-2 receptor antagonist (H2RA) group (group H,n=37). In group P, patients were divided into short-term medication subgroup (subgroup S) and long-term medication subgroup (subgroup L) according to whether the PPI medication time was over 7d. And the incidences of SUB and HAP, ICU stay, and mortality were compared.Results:The incidences of SUB and HAP, ICU stay, and mortality in group H and group P were 13.5%vs. 15.1%, 13.5% vs. 29.2%, 162.8±39.7 dvs. 148.3±21.7 d, 21.6% vs. 28.3%, respectively. And there were no statistically significant differences between the two groups (allP>0.05). And the incidence of SUB and ICU stay of subgroup L in group P was significantly higher than those in group H (P<0.05).Conclusion:There is no difference in the incidence of HAP between patients using PPI and H2RA to prevent SUB. However, the HAP incidence and ICU stay in patients using PPI over 7d are higher than those in patients using H2RA.

proton pump inhibitors; histamine-2 receptor antagonist; stress ulcer; hospital-acquired pneumonia

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.009

張婷婷(1982-)，女，碩士，醫(yī)師。

R563.1

A

2095-9664(2015)01-0032-04

2014-07-27)

研究方向：重癥患者圍術(shù)期管理。

*通訊作者：E-mail：yangzili8888@163.com。