余湘寧 黃宇輝 王曉冬

(南寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 南寧 530022)

·論著·

阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者血漿氮末端-腦鈉肽前體水平及心功能的影響

余湘寧 黃宇輝 王曉冬

(南寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 南寧 530022)

目的:探討阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者血漿氮末端-腦鈉肽前體(Nt-proBNP)水平及心功能的影響。方法：前瞻性隨機(jī)對照分析2012年10月至2014年4月在南寧市第一人民醫(yī)院住院治療的120例慢性心力衰竭患者的臨床資料，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為阿托伐他汀組、曲美他嗪組、阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪組(聯(lián)合組)和對照組。分別于治療前、治療后4周檢測患者循環(huán)血中血漿Nt-proBNP表達(dá)水平。超聲心動(dòng)圖檢測左室收縮末期內(nèi)徑(LVES)及舒張末期內(nèi)徑(LVED)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)，并根據(jù)NYHA心功能分級變化判定療效。6 min步行實(shí)驗(yàn)觀察患者運(yùn)動(dòng)耐量。結(jié)果：與心功能Ⅲ級患者比較，Ⅳ級患者循環(huán)血中Nt-proBNP的濃度明顯增高[(1485.46±235.43) pg/mL vs(785.38±217.45) pg/mL，P<0.05]。治療4周后，4組患者循環(huán)血中Nt-proBNP水平、6 min步行距離、心功能參數(shù)較入院時(shí)不同程度改善(均P<0.05)；聯(lián)合組上述指標(biāo)改善最為明顯(P<0.01)。血漿Nt-proBNP水平與LVES、LVED呈正相關(guān)(r=0.378， 0.463，P<0.05)，與LVEF、FS、6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)(r=-0.524，-0.324，-0.284，P<0.05)。聯(lián)合組患者治療期間未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論：阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪能夠更大程度降低心力衰竭患者循環(huán)血中的Nt-proBNP表達(dá)水平及改善患者心功能，增加患者運(yùn)動(dòng)耐量。

心力衰蝎；阿托伐他?。磺浪?；血漿氮末端-腦鈉肽前體

慢性心力衰竭是各種心臟疾病導(dǎo)致心臟功能不全、運(yùn)動(dòng)耐力下降及神經(jīng)內(nèi)分泌激活為特征的臨床綜合征。盡管用于心力衰竭的常規(guī)藥物很多，但均不能完全阻斷慢性心力衰竭的進(jìn)展[1]。近年來，大量研究報(bào)道證實(shí)，阿托伐他汀改善慢性心力衰竭患者心臟功能及預(yù)后[2-3]；曲美他嗪能顯著提高左室射血分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)心臟收縮功能，對心力衰竭患者的治療發(fā)揮重要作用[4]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)血漿氮末端-腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，Nt-proBNP)水平與左心功能密切相關(guān)，是預(yù)測心力衰竭及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究為單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究，旨在探討阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪是否能夠更大程度降低慢性心力衰竭患者Nt-proBNP水平，改善心功能及增加患者運(yùn)動(dòng)耐量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年慢性心力衰竭診斷治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前一直服用他汀類藥物及曲美他嗪；(2)合并嚴(yán)重感染或腫瘤患者；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(4)他汀類藥物過敏者；(5)腦卒中；(6)急性心力衰竭。

將2012年10月至2014年4月在本院住院治療的符合標(biāo)準(zhǔn)的慢性心力衰竭患者120例納入研究，其中男90例，女30例；平均年齡(64.3±9.2)歲；擴(kuò)張心肌病23例、缺血性心肌病48例、高血壓性心臟病18例、瓣膜病心臟病31例；NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ級72例、Ⅳ級48例。

隨機(jī)分為阿托伐他汀組、曲美他嗪組、聯(lián)合組和對照組，每組各30例。入選后行彩色多普勒超聲檢測心功能，記錄癥狀和體征，測定血脂、血糖、肝腎功能等生化指標(biāo)。對照組常規(guī)應(yīng)用利尿劑、血管緊張素酶抑制劑、β受體抑制劑、醛固酮受體抑制劑等治療；阿托伐他汀組在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，20 mg/d)；曲美他嗪組在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪(萬爽力，法國施維雅制藥公司生產(chǎn)，20 mg，3次/d)；聯(lián)合組在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀和曲美他嗪。各組均用藥4周。

1.2 標(biāo)本采集與檢測

入院及用藥4周后抽血，每次抽血前靜息10～15 min，采集新鮮外周靜脈血2 mL。待血自然凝固20 min后，2 000 r/min離心10 min，取上清-80℃冰箱保存。使用競爭酶聯(lián)免疫分析法，采用奧地利B10-MEDIA公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫試劑盒測定Nt-proBNP。

1.3 心功能檢測

采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測，探頭頻率2.5 MHz。在左室長軸切面測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)，左室短軸縮短率(FS)根據(jù)公式(LVIDd-LVIDs)/LVIDd×100%計(jì)算。采用改良Simpson法檢測左室舒張末期容積(EDV)、左室收縮末期容積(ESV),左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)根據(jù)公式(EDV-ESV)/EDV×100%計(jì)算。

1.4 6 min步行試驗(yàn)

于首次住院期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后以及藥物治療4周后分別進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

4組患者年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常、既往心血管病病史以及口服藥物等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 不同心功能狀態(tài)時(shí)循環(huán)血中Nt-proBNP水平變化

與心功能Ⅲ級患者比較，Ⅳ級患者循環(huán)血中Nt-proBNP的濃度明顯增高[(1 485.46±235.43) pg/mLvs(785.38±217.45) pg/mL，P<0.05]。

2.3 4組患者循環(huán)血Nt-proBNP水平變化

4組患者入院時(shí)Nt-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，4組Nt-proBNP水平較入院時(shí)均不同程度降低(均P<0.05)，其中聯(lián)合組降低最為顯著(P<0.01)，見表2。

2.4 4組患者6 min步行距離變化

4組患者入院時(shí)6 min步行距離比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，4組患者6 min步行距離較入院時(shí)均不同程度增加(均P<0.05)，其中聯(lián)合組增加最為顯著(P<0.01)，見表2。

2.5 4組患者心功能參數(shù)變化

4組患者入院時(shí)心功能參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，4組患者心功能參數(shù)較入院時(shí)均不同程度改善(P<0.05)，其中聯(lián)合組改善最為明顯(P<0.01)，見表3。

表1 4組患者一般情況

組別總膽固醇(mmol/L)甘油三脂(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)尿素氮(mg/dl)肌酐(μmol/L)阿托伐他汀組4.37±1.381.38±0.885.69±1.2428.86±2.599.17±3.46129.47±43.27曲美他嗪組4.30±1.461.40±0.985.57±1.4327.79±2.359.12±3.13130.39±48.49聯(lián)合組4.34±1.571.37±0.775.46±1.5926.85±2.558.94±2.96133.67±45.65對照組4.31±1.451.39±0.855.35±1.2829.37±2.679.16±3.25132.54±42.59

表2 4組患者治療前后循環(huán)血中Nt-proBNP水平及6 min步行距離變化

注：與入院時(shí)比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與曲美他嗪組比較，△P<0.05；與阿托伐他汀組比較，▲P<0.05

表3 4組患者治療前后心功能參數(shù)變化±s)

注：與入院時(shí)比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與曲美他嗪組比較，△P<0.05；與阿托伐他汀組比較，▲P<0.05。

2.6 血漿Nt-proBNP水平與心功能參數(shù)及6 min步行距離的相關(guān)分析

血漿Nt-proBNP水平與LVES、LVED呈正相關(guān)(r=0.378， 0.463，P<0.05)，與LVEF、FS、6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)(r=-0.524，-0.324，-0.284，P<0.05)。

2.7 毒副作用

聯(lián)合組患者治療期間未見藥物相關(guān)毒副作用。

3 討 論

心力衰竭是由于各種原因的心肌損傷(如心肌梗死、炎癥等)而引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血功能下降，其發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)，與心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)失常密切相關(guān)[6]，其間有多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的參與[7]。

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要來源于心肌細(xì)胞，經(jīng)裂解后生成具有生理活性的BNP和無活性的代謝產(chǎn)物Nt-proBNP。循環(huán)血漿中BNP濃度的增高提示心功能預(yù)后不良[8]。6 min步行試驗(yàn)?zāi)軌蜉^客觀地評價(jià)心功能，特別對于心功能級別較差或老年患者的評價(jià)價(jià)值較大。有研究結(jié)果表明，Nt-proBNP水平和6 min步行試驗(yàn)均可判斷心功能狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)耐量，且兩者間具有良好的相關(guān)性[9]。本研究結(jié)果顯示，在心功能NYHA Ⅳ級心力衰竭患者的循環(huán)血中Nt-proBNP水平明顯高于心功能Ⅲ級患者，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致，提示循環(huán)血Nt-proBNP可作為判斷心衰病情程度和預(yù)后的指標(biāo)。另外，本研究進(jìn)行血漿Nt-proBNP的濃度與心功能參數(shù)(LVES、LVED、LVEF、FS)及6 min步行距離的直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示，血漿Nt-proBNP水平與LVES、LVED呈正相關(guān)，與LVEF、FS、6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)。這說明，心力衰竭患者血漿Nt-proBNP水平與患者心功能各參數(shù)及運(yùn)動(dòng)耐量具有良好的相關(guān)性，尤其與患者心功能指標(biāo)LVEF相關(guān)最為明顯。因此，臨床上可通過檢測心力衰竭患者血漿Nt-proBNP水平來作為判斷心衰病情程度、療效和預(yù)后的指標(biāo)。

阿托伐他汀作為最具代表的他汀類藥物，除了直接降脂、減少LDL對抗動(dòng)脈粥樣硬化外，還能通過改善內(nèi)皮功能、對抗炎性因子、對抗脂質(zhì)氧化及改變斑塊組成來改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床及預(yù)后[10]。2007年瑞舒伐他汀試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可以顯著降低心力衰竭患者的住院率[11]。本研究結(jié)果亦顯示，在常規(guī)使用治療心衰藥物基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀4周后，能夠更加明顯降低循環(huán)血中Nt-proBNP水平，改善LVES、LVED、LVEF、FS等心功能參數(shù)，增加患者6 min步行距離。

近年來研究表明，除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及炎性細(xì)胞因子的過度激活可加重心室重構(gòu)和心力衰竭惡化，心肌缺血代謝過程的進(jìn)一步認(rèn)識，心肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)、心肌纖維化及心室重構(gòu)是慢性心力衰竭的重要因素。曲美他嗪作為線粒體長鏈3-酮?；o酶A硫解酶的選擇性抑制劑，因其不影響主要血液動(dòng)力學(xué)且不增加心肌氧耗而日益受到關(guān)注。Grube等[12]研究表明曲美他嗪可以部分阻斷游離脂肪酸β-氧化，使心肌能量代謝優(yōu)選底物由脂肪酸變?yōu)槠咸烟?，利用有限的氧產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷，從而改善心臟功能、減輕心肌缺血。曲美他嗪在慢性心力衰竭的治療中取得了很大進(jìn)展，業(yè)已證實(shí)曲美他嗪能使慢性心力衰竭患者的LVEF提高，心室容積下降，改善患者的生活質(zhì)量[13-14]。另有研究表明，曲美他嗪為新型代謝類細(xì)胞保護(hù)劑，用于冠心病心衰患者可改善運(yùn)動(dòng)耐量，有效降低血漿Nt-proBNP水平，保護(hù)心功能[15]。本研究結(jié)果還顯示，在常規(guī)使用治療心衰藥物基礎(chǔ)上加用曲美他嗪4周后，能夠更加明顯降低循環(huán)血中Nt-proBNP水平，改善LVES、LVED、LVEF、FS等心功能參數(shù)，增加患者6 min步行距離。

阿托伐他汀與曲美他嗪均能夠改善心力衰竭患者的心功能，本研究將阿托伐他汀與曲美他嗪聯(lián)合干預(yù)心力衰竭患者，治療4周后，相比其他組，聯(lián)合用藥能夠更大程度降低慢性心力衰竭患者Nt-proBNP水平，改善心功能及增加患者運(yùn)動(dòng)耐量。

綜上所述，慢性心力衰竭患者循環(huán)血中Nt-proBNP水平能夠作為心力衰竭嚴(yán)重程度、療效及預(yù)后指標(biāo)；在常規(guī)治療心衰藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿托伐他汀與曲美他嗪能夠更大程度降低循環(huán)血中Nt-proBNP水平，顯著改善患者心功能及增加患者運(yùn)動(dòng)耐量，且不增加不良臨床事件。

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(本文編輯:張輝)

·醫(yī)學(xué)新聞·

我國流行病學(xué)調(diào)查顯示：60%丙肝患者不知自己患病

據(jù)新華網(wǎng)報(bào)道，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主任委員、北京大學(xué)肝病研究所所長魏來日前發(fā)布中國丙肝病毒和人類基因多態(tài)性流行病學(xué)調(diào)查顯示，大部分受訪者對丙肝及其危害缺乏認(rèn)知，有60%的丙肝患者感染了病毒卻不自知，15%的患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期。

魏來介紹，在中國約有1000萬人感染丙型肝炎病毒，若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并給予及時(shí)、正確、合理的抗病毒治療，丙肝是可以治愈的。聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林是目前現(xiàn)有普遍使用的慢性丙肝抗病毒治療方案。然而，調(diào)查顯示，我國當(dāng)前丙肝防治仍然存在不少問題。他提醒，丙肝危害不亞于乙肝，與乙肝一樣，慢性丙肝是肝硬化和肝癌的重要誘因。因此，除了要早發(fā)現(xiàn)早治療外，也要根據(jù)丙肝患者的個(gè)體情況，對治療方案選擇進(jìn)行優(yōu)化。對于那些無法使用干擾素，或無法承受干擾素副作用的患者，可使用小分子抗丙肝病毒藥物進(jìn)行治療。

Effect of atorvastatin combined with trimetazidine on the level of Nt-proBNP and cardiac function in patients with chronic cardiac failure

YuXiangning,HuangYuhui,WangXiaodong

(DepartmentofCardiology,NanningFirstMunicipalPeople’sHospital,Nanning,Guangxi530022,China)

Objective:To investigate the effect of atorvastatin and trimetazidine on amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP) level and cardiac function in patients with chronic cardiac failure. Methods:The clinical data of 120 patients with chronic cardiac failure hospitalized in Nanning First Municipal Hospital between October 2012 and September 2014 were analyzed by a prospective, randomized, control trial. All patients were randomly divided into the atorvastatin group, trimetazidine group, atorvastatin and trimetazidine group (combination group), and the control group. The expression level of serum Nt-proBNP was measured in circulating blood of patients before and 4 week after the treatment, respectively. Left ventricular end systolic dimension (LVES), left ventricular end diastolic dimension (LVED), left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular fraction shortening (FS) were tested by ultrasonic cardiogram. The effects were evaluated by new york heart association (NYHA) grading of cardiac function. The exercise tolerance of patients was determined by 6 min walking test. Results:The concentration of Nt-proBNP significantly increased in circulating blood of patients with NYHA Ⅳ compared with that in patients with NYHA Ⅲ [(1485.46±235.43) pg/mLvs(785.38±217.45) pg/mL,P<0.05]. After 4 weeks of treatment, the level of Nt-proBNP, 6 min walking distance and parameters of cardiac function were somehow improved in the 4 groups compared with those at admission (allP<0.05), most obviously in the combination group (P<0.01). The serum Nt-proBNP level was positively correlated with LVES and LVED (r=0.378, 0.463,P<0.05), and negatively correlated with LVEF, FS and 6 min walking distance (r=-0.524，-0.324, -0.284,P<0.05). No drug-related adverse reaction was found in the combination group during the treatment.Conclusion:The combination of atorvastatin and trimetazidine can reduce the expression level of Nt-proBNP in the circulating blood, improve the cardiac function to the greater extent, and increase the exercise tolerance of patients.

cardiac failure; atorvastatin; trimetazidine; Nt-proBNP

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.004

余湘寧(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師。

R541.6

A

2095-9664(2015)01-0012-05

2014-07-02)

研究方向：冠心病和心導(dǎo)管介入治療。