崔紅利，沈小春，王 斌，劉海燕，王 軍，陳東風(fēng)

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042）

手術(shù)是食管癌主要治療手段，但能行根治手術(shù)者僅占1／3，放化療是不能手術(shù)或不愿手術(shù)的食管癌患者的“標(biāo)準(zhǔn)治療模式”。近年來(lái)隨著消化內(nèi)鏡診治技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的早期食管癌得到診斷和內(nèi)鏡治療，但中晚期食管癌治療效果仍不甚滿意，食管癌組中p53的突變比率較高，p53蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高達(dá)83%，因此采用腺病毒介導(dǎo)p53基因治療食管癌已在臨床開始應(yīng)用[1-2]。

本文對(duì)中晚期食管癌不能（患者經(jīng)費(fèi)少及了解手術(shù)預(yù)后不佳）或不愿手術(shù)者，免疫組織化學(xué)檢測(cè)p53基因表達(dá)均陽(yáng)性，因此行化療聯(lián)合p53腺病毒內(nèi)鏡下治療臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌；患者不能手術(shù)或不愿手術(shù)；無(wú)穿孔前征象（包括龕影、穿透性潰瘍、扭曲成角）；肝腎功能及血常規(guī)均在正常范圍；無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾患；未接受過放療或化療；簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理批準(zhǔn)。將患者分為基因治療加化療組（GTCT組）30例和單純化療組（CT組）30例，兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、臨床分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法 GTCT組患者均行內(nèi)鏡下瘤體內(nèi)注射p53基因[3-4]（深圳賽百諾公司，規(guī)格：1×1012VP／支）治療聯(lián)合化療（口服替吉奧，山東新時(shí)代，規(guī)格：25mg×36粒），50mg，口服，2次／d，d1-14×6，內(nèi)鏡下瘤體內(nèi)注射1次／周×4，劑量：對(duì)長(zhǎng)徑小于或等于4cm，用今又生1支，用生理鹽水稀釋到2mL；對(duì)長(zhǎng)徑大于4cm的腫瘤，用今又生2支，稀釋到4mL。CT組單純采用化療，兩組化療劑量和方法相同。內(nèi)鏡治療結(jié)束4、8、12周后，用內(nèi)鏡及計(jì)算機(jī)斷層掃描隨訪復(fù)查，并按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果。完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，并維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤縮小40%以上，并維持4周；病變進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增加10%，病灶增加前為非CR／PR／PD；穩(wěn)定（SD）：非PR／PD。

表1 食管癌GTCT組與CT組病例構(gòu)成（±s）

表1 食管癌GTCT組與CT組病例構(gòu)成（±s）

病例數(shù)（n）臨床分期（n）組別年齡（歲）18 12 42.6±23.0 0 6 21 3 CT組ⅠⅡⅢⅣGTCT組男 女14 16 48.5±26.0 0 4 18 8

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 食管癌GTCT組與CT組療效比較[n（%）]

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 兩組療效比較GTCT組和CT組治療后，GTCT組患者腫瘤明顯消退，4、8、12周有效率（CR＋PR）分別為63%、77%、80%，CT組治療后4、8、12周均有效率為33%、37%、39%，兩組患者治療4、8、12周有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腫瘤完全消退率（CR）GTCT組為13%、17%、20%，CT組為0、7%、6%，GTCT組與CT組療效在治療4、8、12周后比較CR率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2、圖1。

圖1 GTCT組治療前后內(nèi)鏡檢查結(jié)果

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 GTCT組30例患者均完成上述治療，每例患者基因治療次數(shù)4次。其中有24例患者瘤內(nèi)注射p53基因后1～2d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38～39℃，常規(guī)對(duì)癥降溫處理，其中16例予以地塞米松5mg加入5%糖鹽水500mL中靜脈滴注1～2d，體溫均降至正常。30例患者治療后，有21例注射部位一過性疼痛外，無(wú)其他不良作用（出血、穿孔、肝功、腎功損害）。

3 討論

食管癌是常見惡性腫瘤，我國(guó)以南方為高發(fā)區(qū)，手術(shù)和放療是主要手段，但約80%患者診斷時(shí)已是中晚期，失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)，放化療是臨床上重要的治療手段，但食管癌單純放化療的復(fù)發(fā)率高，生存率較低，5年生存率約為6%～10%，所以如何提高其放化療效果是近年來(lái)的研究重點(diǎn)[5]。

各國(guó)學(xué)者不斷研究食管癌的有效治療方法，以期改善食管癌患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。在很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，手術(shù)和放療是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，化療相對(duì)手術(shù)和放療在食管癌的治療起步較晚，主要原因是傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)食管癌不敏感，療效較差。隨著新藥在食管癌的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，化療在食管癌的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，涉及新輔助放化療、新輔助化療和姑息化療等。食管癌姑息化療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，最常用的藥物是DDP，其次是5-FU、PTX、絲裂霉素（MMC）、博來(lái)霉素（BLM）等。其中臨床應(yīng)用較廣的是5-FU和DDP為基礎(chǔ)方案，二者聯(lián)合的有效率為25%～35%。主要不良反應(yīng)是黏膜炎和骨髓抑制。近年來(lái)一些新抗癌藥物聯(lián)合化療在晚期食管癌治療中顯示出一定的療效，如分子靶向藥物在乳腺癌、頭頸部癌、大腸癌等腫瘤的應(yīng)用，有了較好的療效，使得腫瘤治療進(jìn)入了新的領(lǐng)域[6-8]。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子（EGFR、HER-2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及p53在食管癌中均有不同程度的高表達(dá)，鑒于此以p53為靶點(diǎn)的基因治療已開始應(yīng)用于臨床，這與食管癌的預(yù)后可能有一定的關(guān)系。

本組資料中30例患者內(nèi)鏡下采用rAd-p53多點(diǎn)瘤組織內(nèi)注射，根據(jù)p53蛋白感染半徑為6mm，故鏡下注射采用每6～10mm為一個(gè)注射點(diǎn)，每例患者根據(jù)腫瘤大小每次注射4～6個(gè)點(diǎn)，GTCT組30例患者瘤體注射以后局部有少量滲血給予1∶1 000去甲腎上腺素局部噴灑觀察及氬氣刀凝固止血效果滿意。所有患者鏡下治療后約4h可進(jìn)全流質(zhì)飲食。從筆者的經(jīng)驗(yàn)看內(nèi)鏡下注射操作簡(jiǎn)單，無(wú)明顯并發(fā)癥，患者接受度高、耐受性及依從性好。

采用重組人p53鏡下瘤體內(nèi)注射聯(lián)合化療4、8、12周的有效率均較CT組顯著提高，CR也明顯增加，其發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的機(jī)制可能有：（1）作為世界上第一個(gè)獲得批準(zhǔn)臨床使用的抗腫瘤基因藥物[9]，它是以腺病毒為載體介導(dǎo)p53基因進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，然后大量表達(dá)p53蛋白，特異性地引起腫瘤細(xì)胞凋亡壞死；（2）重組腺病毒顆粒還可通過激活免疫及調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)還有拮抗放／化了不良反應(yīng)（嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等）[10-11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，在GTCT組8、12周有效率雖較4周時(shí)進(jìn)一步升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這提示延長(zhǎng)重組人p53瘤體內(nèi)注射是否會(huì)進(jìn)一步顯著提高食管癌的有效率，值得進(jìn)一步研究，但因其價(jià)格昂貴臨床難以實(shí)施[12]。

綜上所述，內(nèi)鏡下瘤內(nèi)注射重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合化療對(duì)不能手術(shù)的食管癌患者安全有效，且又有明顯的化療協(xié)同作用，是一種可選擇的新的臨床治療手段。目前因?yàn)楸窘M病例數(shù)較少，長(zhǎng)期生存結(jié)果正在隨訪，還有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。

[1] Zhang SW，Xiao SW，Lv YY.Thermosensitized effects of adenouirus＿mediated p53（Adp53）：preclinical study and a phaseⅡclinical trial in China[J].Jap J Hyperthermic Oncol，2003，19（3）：141-149.

[2] Peng ZH.The current status of recombinant human rAdp53injection（Gendicine）in China[J].Human Gene Therapy，2005，16（9）：1013-1024.

[3] Kawahira H，Matsushita K，Shiratori T，et al.Viral shedding after p53adenoviral gene therapy in 10cases of esophageal cancer[J].Cancer Sci，2010，101（1）：289-291.

[4] Hoshino I，Matsubara H，Akutsu Y，et al.Role of histone deacetylase inhibitor in adenovirus-mediated p53gene therapy in esophageal cancer[J].Anticancer Res，2008，28（2A）：665-671.

[5] Wang JH，Jia ZH，Wang XQ，et al.A study of the expression of p53in posttransfection cells with rAdp53gene and inhibitory activity in vitro[J].J Nanjing Med University，2007，21（2）：120-124.

[6] Zhang YW.Transcatheter arterial embolization（TAE）combined with recombinant adenoviral human p53gene in treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma（HCC）[J].J Clin Oncol，2011，29（10）：141-148.

[7] Pan J.A phaseⅡstudy of recombinant adeno-viral human p53gene combined with radiotherapy in treatment of patients with locally advanced cervical carcinoma[J].J Clin Oncol，2011，29（5）：135-139.

[8] Li L.PhaseⅡstudy of recombinant adenoviral human p53（rAd-p53）gene therapy combined with surgery in treatment of melanomas of oral mucosa[J].J Clin Oncol，2011，9（6）：59-63.

[9] Tian G，Liu JL，Sui J，et al.A patient with huge hepatocel lular carcinoma who had a complete clinical response to p53gene combined with chemotherapy and transcatheter arterial chemoembolization[J].Anti-Cancer Drugs，2009，20（5）：403-407.

[10] Pan JJ，Zhang SW，Chen CB，et al.Effect of recombinant adenovirus-p53combined with radiotherapy on long-term prognosis of advanced nasopharyngeal carcinoma[J].JCO，2009，27（5）：799-804.

[11] Gua YS，Liu YA，Li SX.Successful management of postoperative revurrence of hepatocellular carcinoma with p53 gene therapy combining transatheter arterial chemoembolization[J].World J Gastroenterol，2005，11（24）：3803-3805.

[12] 張春珍，王俊生.晚期食管癌化療進(jìn)展[J].實(shí)用癌癥雜志，2008，23（6）：679-680.