許曉蘭　許　鵬　於江泉　陳齊紅　邵　俊　林　華　鄭瑞強(qiáng)

江蘇省蘇北人民醫(yī)院　1　重癥醫(yī)學(xué)科　2　普外肝膽外科，江蘇省揚(yáng)州市　225001

論著

各炎癥因子在細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥早期診斷中的價(jià)值*

許曉蘭1許鵬2於江泉1陳齊紅1邵俊1林華1鄭瑞強(qiáng)1

江蘇省蘇北人民醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科2普外肝膽外科，江蘇省揚(yáng)州市225001

摘要目的：通過(guò)檢測(cè)細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者及非膿毒癥患者外周血中PCT、NT-proBNP及血常規(guī)的水平，探討各炎癥因子在細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者的早期診斷中的價(jià)值。方法：回顧性分析127例確診為細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者和同期非膿毒癥患者139例的臨床資料，分析這些患者入ICU 1h內(nèi)上述炎癥因子水平的差異，繪制各炎癥因子的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，根據(jù)曲線下面積(AUC)來(lái)評(píng)價(jià)各炎癥因子對(duì)細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥的早期診斷價(jià)值。結(jié)果：細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥組患者的血PCT、NT-proBNP及N水平均明顯高于非膿毒癥對(duì)照組(P<0.05)。G-桿菌組患者的血PCT、NT-proBNP水平均明顯高于G+球菌組(P<0.05)。細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者的ROC曲線表明：PCT、NT-proBNP的AUC為0.843、 0.820。G-桿菌組患者的ROC曲線：PCT、NT-proBNP的AUC為0.920、 0.863。 G+球菌組患者的ROC曲線：PCT、NT-proBNP的AUC為0.735、 0.760。結(jié)論：血PCT、NT-proBNP對(duì)細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者早期診斷有預(yù)測(cè)價(jià)值，以PCT對(duì)G-桿菌血流感染所致膿毒癥的早期診斷價(jià)值最為特異。

關(guān)鍵詞炎癥因子降鈣素原N末端B型鈉尿肽原膿毒癥

The Value of Different pro-inflammatory Factor in Early Diagnosis Sepsis

XU Xiaolan#, XU Peng,YU Jiangquan,etal.#DepartmentofIntensiveCareMedicine,SubeiPeople’sHospital,YangzhouCity，JiangsuProvince225001

ABSTRACT Objective:To investigate the expression of different inflammatory variables, such as procalcitonin (PCT), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), white blood cell (WBC), and neutrophil (N) in both bacterial bloodstream infection patients and concurrent control non-septic patients, in order to assess the value of these variables in early diagnosis of sepsis.Methods:The clinical data of 127 patients of bacterial bloodstream infection with clinical diagnosis of sepsis and 139 concurrent control non-septic patients were analyzed retrospectively. The different inflammatory variables within 1 hour of sepsis were compared. The receiver operating characteristic (ROC) curve of inflammatory variables for the diagnosis of sepsis was plotted. And their diagnostic value for sepsis was evaluated according to area under ROC curve (AUC).Results:The levels of the variables,including PCT,NT-proBNP,and N content in the bacterial bloodstream infection group were significantly higher than that control non-septic group.There was no significant difference in WBC between two groups.The levels of the variables, including PCT and NT-proBNP content in the G-bacterial bloodstream infection group were significantly higher than that G+ bacterial bloodstream infection group.There was no significant difference in WBC and N between two groups.The ROC curve in patients with the diagnosis of sepsis due to bloodstream infection showed that AUC for PCT was 0.843，and AUC for NT-proBNP was 0.820.The ROC curve in patients of G-bacterial bloodstream infection group showed that AUC for PCT was 0.920,and AUC for NT-proBNP was 0.863.The ROC curve in patients of G+ bacterial bloodstream infection group showed that AUC for PCT was 0.735, and AUC for NT-proBNP was 0.760.Conclusion:The plasma PCT,NT-proBNP, and PLT have early predictive value in the bacterial bloodstream infection. PCT has the most specific value for diagnosis of G- bacteriemia bloodstream infection.

KEY WORDS Inflammatory cytokines,Procalcitonin,N-terminal pro-brain natriuretic peptide,Sepsis

膿毒癥(Sepsis)是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥(Severe sepsis)和膿毒性休克(Septic shock)。近年膿毒癥的發(fā)病率不斷上升，病死率居高不下，膿毒癥的治療重在及時(shí)，如果能在膿毒癥1h內(nèi)得到正確的診治，患者的存活率將達(dá)到 80% 以上；而在6h之后才被診治，患者的生存率即會(huì)下降至 30%。如何早期識(shí)別膿毒癥，把握黃金時(shí)間，及早進(jìn)行抗感染、液體復(fù)蘇及重要臟器功能支持，是降低病死率、改善預(yù)后的重中之重。目前臨床上最常用的實(shí)驗(yàn)室診斷方法包括血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，但這些指標(biāo)或多或少存在敏感性及特異性不高的缺陷。血培養(yǎng)被認(rèn)為是血流感染診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，但其存在耗時(shí)長(zhǎng)、陽(yáng)性率偏低、可能污染等缺陷，因而尋找更快速而簡(jiǎn)便的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)早期診斷膿毒癥成為研究的熱點(diǎn)。本研究回顧性分析了我院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)確診為膿毒癥并且血培養(yǎng)陽(yáng)性臨床確診為膿毒癥患者和同期非膿毒癥患者的早期外周血中的降鈣素原(PCT)、N末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)等炎癥因子水平差異，探討各炎癥因子在細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者早期診斷中的意義。

1資料與方法

1.1一般資料本研究回顧性分析2012年8月-2014年7月我院ICU確診為細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者127例，其中男77例，女50例；年齡19~83歲，平均年齡(62.8±7.1)歲。并收集同期住院的非膿毒癥患者139例，其中男83例，女56例；年齡21~86歲，平均年齡(61.9±7.8)歲。所有患者在入ICU 1h內(nèi)且在抗生素應(yīng)用前均進(jìn)行血培養(yǎng)，并同時(shí)檢測(cè)外周血中炎癥因子，且根據(jù)入ICU 48~72h內(nèi)血培養(yǎng)結(jié)果分為細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥組和非膿毒癥對(duì)照組，其中血培養(yǎng)陽(yáng)性組依據(jù)血培養(yǎng)菌種結(jié)果分為G-桿菌組和G+球菌組。所有血培養(yǎng)陽(yáng)性的膿毒癥患者的病情均符合2012年國(guó)際膿毒癥定義的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，而非膿毒癥對(duì)照組患者均因非感染性疾病入住ICU。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)年齡<18歲；(2)入住ICU時(shí)間<24h；(3)心功能不全或有心臟基礎(chǔ)疾??；(4)使用免疫抑制劑或自身免疫性疾??；(5)甲狀腺癌或小細(xì)胞肺癌；(6)孕婦；(7)多種細(xì)菌血培養(yǎng)陽(yáng)性或真菌血培養(yǎng)陽(yáng)性； (8)血培養(yǎng)陰性，但臨床診斷為膿毒癥患者。本研究符合醫(yī)院倫理學(xué)要求，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療和檢查結(jié)果均獲得患者及家屬的知情同意。兩組患者在性別、年齡等一般情況方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有患者在入住ICU 1h內(nèi)按照衛(wèi)生部頒布的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行血培養(yǎng)檢查，同時(shí)抽取外周血PCT、NT-proBNP和血常規(guī)等指標(biāo)。其中，PCT、NT-proBNP測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，血培養(yǎng)采用全自動(dòng)血培養(yǎng)儀進(jìn)行血細(xì)菌培養(yǎng)。建立各炎癥因子對(duì)細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者的ROC曲線，并根據(jù)曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)各炎癥因子對(duì)細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥的早期診斷價(jià)值。

2結(jié)果

2.1膿毒癥組與非膿毒癥對(duì)照組患者的各炎癥因子水平比較膿毒癥組患者的血PCT、NT-proBNP及N水平均明顯高于非膿毒癥對(duì)照組(P<0.05)，兩組間WBC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　膿毒癥組與非膿毒癥對(duì)照組患者的各炎癥因子水平比較

2.2G+球菌組與G-桿菌組患者的各炎癥因子水平比較G-桿菌組的血PCT、NT-proBNP水平均明顯高于G+球菌組(P<0.05)，兩組間WBC及N差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　G+球菌組與G-桿菌組患者的各炎癥因子水平比較

2.3各炎癥因子水平在細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者早期診斷中的效應(yīng)

2.3.1細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者各炎癥因子的ROC曲線：見(jiàn)圖1。PCT診斷細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥的AUC為0.843，最佳診斷臨界值為3.275ng/ml；以PCT>3.275ng/ml來(lái)診斷細(xì)菌感染所致膿毒癥，其敏感性為66.1%，特異性為82.7%。NT-proBNP診斷細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥的AUC為0.820，最佳診斷臨界值為2 270pg/ml；以NT-proBNP>2 270pg/ml來(lái)診斷細(xì)菌感染所致膿毒癥，其敏感性為74.0%，特異性為77.0%。提示PCT在細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥早期預(yù)測(cè)診斷價(jià)值的特異性較高，敏感性較差，而NT-proBNP的敏感性和特異性均一般。

圖1細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者各炎癥因子的ROC曲線

2.3.2G-桿菌血流感染所致膿毒癥患者各炎癥因子的ROC曲線：PCT診斷G-桿菌血流感染所致膿毒癥的AUC為0.920，最佳診斷臨界值為4.25ng/ml；以PCT>4.25ng/ml來(lái)診斷G-桿菌血流感染所致膿毒癥，其敏感性為83.8%，特異性為91.4%。NT-proBNP診斷G-桿菌血流感染所致膿毒癥的AUC為0.863，最佳診斷臨界值為3 085pg/ml；以NT-proBNP>3 085pg/ml來(lái)診斷G-桿菌感染所致膿毒癥，其敏感性為81.1%，特異性為77.0%。提示PCT在G-桿菌血流感染所致膿毒癥早期預(yù)測(cè)診斷價(jià)值的敏感性及特異性均較高，其次為NT-proBNP。

2.3.3G+球菌血流感染所致膿毒癥患者各炎癥因子的ROC曲線：PCT診斷G+球菌血流感染所致膿毒癥的AUC為0.735，最佳診斷臨界值為1.25ng/ml；以PCT>1.25ng/ml來(lái)診斷G+球菌血流感染所致膿毒癥，其敏感性為66.0%，特異性為62.6%。NT-proBNP診斷G+球菌血流感染所致膿毒癥的AUC為0.760，最佳診斷臨界值為1 140pg/ml；以NT-proBNP>1 140pg/ml來(lái)診斷G+球菌感染所致膿毒癥，其敏感性為79.2%，特異性為66.9%。提示PCT在G+球菌血流感染所致膿毒癥早期預(yù)測(cè)診斷價(jià)值的敏感性及特異性均不高，而NT-proBNP的敏感性稍高，特異性不高。

3討論

血流感染是人體被病原菌侵襲所致細(xì)菌播散入血后最嚴(yán)重的感染，當(dāng)病原菌在血液中繁殖或釋放各種毒素時(shí)，可引起SIRS，進(jìn)而可引起嚴(yán)重膿毒癥以及膿毒性休克。血流感染是導(dǎo)致ICU患者死亡的重要原因之一，雖然血培養(yǎng)為血流感染膿毒癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其本身的局限性，結(jié)合ICU多數(shù)患者在進(jìn)行血培養(yǎng)之前已進(jìn)行抗感染治療，血培養(yǎng)很難及時(shí)準(zhǔn)確的為臨床診斷提供信息，即使血培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)患者可能已處于感染嚴(yán)重階段，導(dǎo)致病死率居高不下。而傳統(tǒng)上的WBC、N及CRP，由于敏感性及特異性不高，難以準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床診治，需要借助一些能夠迅速并準(zhǔn)確的反應(yīng)膿毒癥的標(biāo)記物，更好的指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行早期診斷并及時(shí)治療膿毒癥，進(jìn)而降低病死率。因此，近年來(lái)很多研究者開(kāi)始探索血清中PCT、CRP等炎癥標(biāo)記物在血流感染所致膿毒癥早期診斷中的意義。但是鮮有研究報(bào)道NT-proBNP在膿毒癥患者早期診斷中的價(jià)值，本研究在探討WBC、N傳統(tǒng)炎癥因子的同時(shí)，在排除心功能不全及心臟基礎(chǔ)疾病后，初步探討PCT及NT-proBNP在細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥患者早期診斷中的意義。

PCT是一種新型的炎性標(biāo)記物，由甲狀腺C細(xì)胞、肺或腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，由116個(gè)氨基酸組成的多肽，其編碼基因位于11號(hào)染色體的CALC-I上[3]。正常情況下，人體血清中PCT的含量微乎其微，但是在發(fā)生感染的情況下，尤其發(fā)生膿毒癥時(shí)，PCT由甲狀腺外器官合成分泌，患者血清中的PCT會(huì)明顯升高[4，5]，因此，PCT成為早期診斷感染的重要指標(biāo)。研究認(rèn)為，PCT具有生成早，在感染2~6h即可升高，12h達(dá)高峰，生成后穩(wěn)定性好，不受溫度、體內(nèi)外環(huán)境影響，不容易降解，半衰期長(zhǎng)達(dá)24h，可隨時(shí)檢測(cè)，且PCT可用于判斷感染的嚴(yán)重程度[5]。本研究認(rèn)為，膿毒癥組患者早期外周血中PCT明顯高于非膿毒癥對(duì)照組，且G-桿菌組患者早期外周血中PCT高于G+球菌組。PCT診斷細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥的AUC為0.843，PCT診斷G-桿菌血流感染所致膿毒癥的AUC為0.920，且其敏感性、特異性高達(dá)83.8%、 91.4%。提示PCT可用于預(yù)測(cè)細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥，尤其對(duì)G-桿菌血流感染所致膿毒癥具有重要的早期診斷價(jià)值。

NT-proBNP又稱(chēng)N末端B型鈉尿肽原，1988年由日本學(xué)者Sudoh T等[6]從豬腦內(nèi)分離出來(lái)的一種利鈉多肽，是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要由心室表達(dá)，同時(shí)也存在于腦組織中。膿毒血癥患者大量炎性因子釋放，這些炎性因子除了對(duì)心臟有毒性作用，還可以介導(dǎo)BNP基因的表達(dá)[7]，從而使得膿毒癥患者NT-proBNP水平升高。Rivers[8]等分析了252例嚴(yán)重膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)早期膿毒癥患者往往伴有NT-proBNP水平的升高，NT-proBNP可作為預(yù)測(cè)膿毒癥患者嚴(yán)重程度的指標(biāo)，其水平的高低與器官和心肌功能障礙、組織細(xì)胞缺氧等有關(guān)。郭少卿[10]等的研究認(rèn)為，NT-proBNP可作為判斷膿毒癥患者預(yù)后的生物標(biāo)記物。本研究認(rèn)為，膿毒癥組患者早期外周血中NT-proBNP明顯高于非膿毒癥對(duì)照組，且G-桿菌組患者早期外周血中NT-proBNP高于G+球菌組，這可能與G-桿菌產(chǎn)生內(nèi)毒素，進(jìn)而對(duì)心肌抑制更強(qiáng)，引起早期外周血中NT-proBNP水平明顯升

高有關(guān)。NT-proBNP診斷細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥的AUC為0.820，NT-proBNP診斷G-桿菌血流感染所致膿毒癥的AUC為0.863，提示NT-proBNP對(duì)于判斷細(xì)菌性血流感染所致膿毒癥，尤其是G-桿菌血流感染所致膿毒癥具有重要的診斷價(jià)值。

綜上所述，膿毒癥的病情復(fù)雜，目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍較為有限。炎性因子激活、心肌損傷是膿毒血癥休克和嚴(yán)重膿毒血癥較常見(jiàn)的早期病理生理變化。早期評(píng)估膿毒血癥病情嚴(yán)重程度，實(shí)施早期干預(yù)措施，是降低膿毒血癥病死率的關(guān)鍵。PCT 和NT-proBNP 作為炎性因子和心肌損傷的重要生物標(biāo)記物，能反映膿毒血癥的嚴(yán)重程度，在膿毒血癥的診斷、預(yù)后評(píng)估、監(jiān)控治療等方面有重要的價(jià)值。

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(編輯落落)

收稿日期2015-07-21

*基金項(xiàng)目：江蘇省蘇北人民醫(yī)院基金(yzucms201311)；江蘇省重點(diǎn)專(zhuān)科項(xiàng)目。通訊作者：鄭瑞強(qiáng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R631

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)24-3319-04