郭子寒，焦園園，范麗萍，2，張艷華#（.北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 0042；2.北京大學醫(yī)學部臨床藥學與藥事管理系，北京 009）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心發(fā)布的2012年全球腫瘤流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年全球女性乳腺癌新診斷病例約為167.7萬例，死亡病例約為52.2萬例，居女性癌癥死亡的第2位[1]。

人表皮生長因子受體（Her-2）陽性（過表達或擴增）是重要的乳腺癌預后判斷因子，該類型的乳腺癌進展快、容易復發(fā)、預后不佳。美國食品藥品管理局（FDA）于2013年2月26日批準新型抗Her-2藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）共軛復合物（T-DM1）可用于治療Her-2陽性晚期乳腺癌。

T-DM1對Her-2陽性晚期乳腺癌療效確切[2]，但在使用過程中出現(xiàn)了血小板減少、低鉀血癥、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、周圍神經(jīng)病變等毒副作用，而目前還沒有關于T-DM1治療Her-2陽性晚期乳腺癌不良反應的系統(tǒng)評價。為此，筆者對T-DM1發(fā)生率較高的不良反應進行了Meta分析，評價了T-DM1的安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），病例系列研究（Case-series study），無論發(fā)表與否；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①年齡＞18歲；②組織學或細胞學上診斷為局部晚期或轉移性乳腺癌患者；③Her-2陽性。

1.1.3 干預措施 每3周給予T-DM1 1次，每次3.6 mg/kg，30～90 min內(nèi)靜脈滴注完成。

1.1.4 結局指標 以不良反應發(fā)生情況為指標。

1.1.5 排除標準 ①無法提取試驗數(shù)據(jù)的研究；②重復發(fā)表或同一研究的臨床試驗；③△期臨床試驗；④患者合并使用其他藥物。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、www.clinicaltrials.gov及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014年12月。檢索詞：“Kadcyla”“Trastuzumab emtansine”“Trastuzumab-MCCDM1”“T-DM1”“Ado-trastuzumab emtansine”“曲妥珠單抗”“美坦辛”。檢索均采用全文檢索的方式。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選、資料提取和質量評價均由兩位研究者獨立完成，出現(xiàn)疑問或意見不統(tǒng)一時，通過討論或征求第三方專家意見協(xié)助解決。提取內(nèi)容主要包括研究對象特征（臨床試驗注冊號、研究類型、樣本量）、治療方案（藥物名稱、劑量、給藥途徑）和各種不良反應的發(fā)生例數(shù)。

采用Chocrane風險偏倚評估工具對納入的RCT研究進行質量評價，包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚[3]。對于病例系列研究，參考STROBE聲明的條目進行質量評分，包括22個條目，即文章的題目和摘要（條目1）、引言（條目2～3）、方法（條目4～12）、結果（條目13～17）、結論（條目18～21）及其他信息（條目22），每個條目符合計為1分，總分≥7為高質量研究[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。當各研究結果間無統(tǒng)計學異質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α＝0.05[5]。計數(shù)資料以95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關研究64項，經(jīng)逐層篩選后，最終納入5項研究，其中3項為RCT[6-8]，2項為病例系列研究[9-10]，共計1 184例患者。按試驗分期，2項為△期試驗[6-7]，3項為△期試驗[8-10]。3項RCT均拆分為2個病例系列研究。各研究中樣本量最小為69例，最大為490例；所有患者均為每3周給藥1次，每次3.6 mg/kg。

2.2 納入研究的方法學質量評價結果

3項RCT采用Chocrane風險偏倚評估工具進行質量評價[6-8]，結果見表1；2項病例系列研究采用STROBE聲明的條目進行質量評分[9-10]，結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 各項不良反應發(fā)生率 5項研究顯示，相比于傳統(tǒng)的治療方案，T-DM1大部分不良反應發(fā)生率較低且程度較輕，但血小板減少、低鉀血癥、AST升高、ALT升高、頭痛、發(fā)熱、鼻衄、便秘、周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較高[6-10]。本文忽略RCT的對照組，僅參考病例系列研究，將5項研究不良反應的發(fā)生率進行合并分析，結果詳見表3。

表1 納入RCT的方法學質量評價結果Tab 1 Methodology quality evaluation of included RCT

表2 納入病例系列研究的方法學質量評價結果Tab 2 Methodology quality evaluation of included case-series studies

表3 各項不良反應發(fā)生率的Meta分析結果Tab 3 Results of Meta-analysis of ADR rate

2.3.2 血小板減少程度亞組分析 本研究選擇了相比于傳統(tǒng)化療方案發(fā)生率明顯增高的血小板減少毒性事件，按照血小板減少程度進行亞組分析（僅考慮病例系列研究）。5項研究報道了血小板減少發(fā)生率，累計962例T-DM1用藥者發(fā)生87例次3～4級血小板減少（＜50×109L－1）[6-10]，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果詳見圖1。由圖1可知，3～4度血小板減少的發(fā)生率為8%[95%CI（2，14），P＝0.000]。

圖1 血小板3～4度減少發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of 3-4 thrombocytopenia

3 討論

T-DM1是一種抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），也稱為免疫偶聯(lián)物，屬于靶向抗腫瘤藥物，由曲妥珠單抗、交聯(lián)劑琥珀酰亞胺酯（SMCC）與微管抑制劑美坦辛衍生物（DM1）3個部分構成[11]。通過曲妥珠單抗的靶向作用將抗腫瘤藥物DM1定向地送達到靶細胞中，在加強殺滅瘤細胞作用的同時降低對正常組織的殺傷作用。因此，T-DM1大部分不良反應較傳統(tǒng)化療方案發(fā)生率較低且程度較輕。

血小板減少是T-DM1臨床治療中最常見的不良反應，同時也是一個劑量限制性的不良反應，初始治療開始前和每次給藥前均需監(jiān)測血小板，當血小板計數(shù)＜50×109L－1時需暫時中止治療直至血小板升至75×109L－1以上。T-DM1對血小板的激活和聚集沒有直接影響，但它可以通過細胞毒效應阻止巨核細胞的分化。T-DM1進入體內(nèi)后，不依賴于Her-2受體，被巨核細胞內(nèi)吞后釋放細胞毒性藥物DM1，成熟的巨核細胞長期暴露于T-DM1會導致細胞骨架結構的破壞[12]。而巨核細胞是正常骨髓中的一種能生成血小板的成熟細胞，成熟的巨核細胞邊緣部分破裂脫落后形成血小板，因此巨核細胞骨架結構的破壞會導致血小板生成的減少。

除前文提及的不良反應外，臨床中還觀察到左心室功能障礙、間質性肺炎和過敏反應等嚴重的不良反應。有研究報道，接受T-DM1治療的患者中有1.8%的患者會發(fā)生左心室功能不全[13]，雖然發(fā)生率較低，但是有可能成為潛在的嚴重不良反應。因此，T-DM1治療前和每隔3個月需評估左心室射血分數(shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。如果常規(guī)監(jiān)測LVEF＜40%，或位于40%～50%之間但較基線值絕對值下降10%，則需暫時中止T-DM1治療；約3周內(nèi)重復評估LVEF，若LVEF無改善或進一步降低則永久停用。對于出現(xiàn)間質性肺炎的患者則應永久停用T-DM1，同時患者在首次輸注T-DM1時，要密切關注可能出現(xiàn)的過敏反應[14]。

本研究的不足之處在于：（1）檢索資料時只檢索到正式發(fā)表的研究，未能檢索到未發(fā)表的陰性結果的研究，這在一定程度上會導致發(fā)表偏倚；（2）部分不良反應的分級數(shù)據(jù)無法獲得，所以無法對所有不良反應按級別進行亞組分析；（3）除了檢索到血小板減少機制的相關文獻，還沒有檢索到其他探討低鉀血癥、轉氨酶升高等不良反應發(fā)生機制的文獻，需要今后進一步查找相關文獻進行完善。

綜上所述，T-DM1治療Her-2陽性晚期乳腺癌患者可引起血小板減少、低鉀血癥、AST升高、ALT升高、頭痛、發(fā)熱、鼻衄、便秘、周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，臨床應重視對不良反應的防治。由于納入研究數(shù)量較少，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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