朱培林，曹文昕（麗水市人民醫(yī)院，浙江麗水 323000）

亞臨床甲狀腺功能減退癥（以下簡稱亞臨床甲減）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，在亞臨床甲狀腺疾病中占73.8%[1]。研究發(fā)現(xiàn)，約86.5%的亞臨床甲減患者伴有不同程度的血脂異常[2]。為了預(yù)防亞臨床甲減進(jìn)展為臨床甲減，臨床上常常使用左甲狀腺素鈉進(jìn)行替代治療，該藥亦能促進(jìn)血脂水平降低。亞臨床甲減的臨床表現(xiàn)按中醫(yī)理論屬腎陽之氣不足，故常采用溫腎之法進(jìn)行治療，具有代表性的中成藥是參藿溫腎膠囊，此藥能緩解患者的臨床癥狀、改善低代謝狀態(tài)[3]。但是，將左甲狀腺素鈉與參藿溫腎膠囊聯(lián)合應(yīng)用于亞臨床甲減伴發(fā)血脂異?；颊咧委煹南嚓P(guān)研究尚少。為了拓展臨床治療該疾病的手段，筆者開展了本研究，現(xiàn)將有關(guān)情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2011年3月－2013年9月我院就診的臨床診斷為亞臨床甲減且未接受過任何藥物治療的患者129例，其中男性47例，女性82例，年齡35～64歲。所有患者均符合亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：血清促甲狀腺激素（TSH）＞4.8 mU/L，血清游離甲狀腺素（FT4）正常，游離三碘甲腺原氨酸（FT3）正常。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者TSH＞8 mU/L，均有不同程度的血脂異常[甘油三酯（TG）增高、總膽固醇（TC）增高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高]；均有不同程度的眼臉浮腫、手足腫脹感、易疲勞等；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起TSH升高的疾病，如正常甲狀腺病態(tài)綜合征、中樞性甲狀腺功能減退癥等；長期使用糖皮質(zhì)激素；肝腎功能不全或心功能不全；經(jīng)放射碘（I131）治療及甲狀腺疾病治療藥物治療者；曾接受甲狀腺手術(shù)；妊娠或哺乳期婦女；其他內(nèi)分泌疾病、惡病質(zhì)或腫瘤患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將129例患者均分為聯(lián)合治療組、左甲狀腺素鈉組和參藿溫腎膠囊組。各組患者基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與并簽署了知情同意書。

表1 各組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information among groups（）

表1 各組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information among groups（）

1.2 治療方法

聯(lián)合治療組患者給予左甲狀腺素鈉片（德國默克公司，規(guī)格：50 μg/片）口服，每日1次，初始劑量25 μg；根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整用藥劑量，每2周調(diào)節(jié)1次、每次追加25 μg，至第8周逐漸加量至75或125 μg、最大劑量150 μg/d；監(jiān)測TSH水平在0.5～10 mU/L范圍內(nèi)穩(wěn)定后，給予維持劑量25～75 μg/d+參藿溫腎膠囊（安徽大東方藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.4 g/粒）2粒，口服，每日2次。左甲狀腺素鈉組患者給予左甲狀腺素鈉片，用法用量與聯(lián)合治療組相同。參藿溫腎膠囊組患者給予參藿溫腎膠囊，用法用量與聯(lián)合治療組相同。各組患者均于治療12周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

觀察各組患者治療前、治療6周及12周后甲狀腺功能指標(biāo)（TSH、FT3和FT4）變化，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法進(jìn)行檢測（試劑盒購自Siemens Healthcare Diaghostics Inc.）；觀察各組患者治療前、治療12周后的血脂指標(biāo)（TG、TC、HDL-C和LDL-C）變化；記錄并計(jì)算患者左甲狀腺素鈉日平均用量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，TSH水平恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)，TSH水平明顯下降，較治療前下降≥50%，但尚未恢復(fù)正常；有效，TSH水平有所下降，較治療前下降＜50%，且尚未恢復(fù)正常；無效，TSH水平無明顯下降?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床療效比較

治療12周后，聯(lián)合治療組和左甲狀腺素鈉組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均顯著高于參藿溫腎膠囊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 各組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacy among groups [case（%）]

2.2 各組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)變化比較

治療前，各組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組和左甲狀腺素鈉組患者治療6、12周后TSH比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均顯著低于同組治療前及參藿溫腎膠囊組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而參藿溫腎膠囊組患者治療6周后TSH與同組治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療12周后才有顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各組患者FT3和FT4各時(shí)期均處于正常范圍內(nèi)，且變化幅度較小，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 各組患者甲狀腺功能指標(biāo)變化比較（）Tab 3 Comparison of changes of thyroid function indexes among groups（）

表3 各組患者甲狀腺功能指標(biāo)變化比較（）Tab 3 Comparison of changes of thyroid function indexes among groups（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與參藿溫腎膠囊組比較，#P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.Shenhuo wenshen capsule group，#P＜0.01

2.3 各組患者治療前后血脂指標(biāo)變化比較

治療前，各組患者血脂指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組和左甲狀腺素鈉組患者治療12周后TC、TG、LDL-C均顯著低于同組治療前及參藿溫腎膠囊組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；而參藿溫腎膠囊組患者治療12周后TC、TG、LDL-C與同組治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各組患者HDL-C較治療前均有輕微升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 各組患者血脂指標(biāo)變化比較（，mmol/L）Tab 4 Comparison of the changes of lipid indexes among 3 groups（，mmol/L）

表4 各組患者血脂指標(biāo)變化比較（，mmol/L）Tab 4 Comparison of the changes of lipid indexes among 3 groups（，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與參藿溫腎膠囊組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.Shenhuo wenshen capsule group，#P＜0.05，##P＜0.01

2.4 各組患者左甲狀腺素鈉日平均用量比較

聯(lián)合治療組患者左甲狀腺素鈉日平均用量為（26.36±5.15）μg，左甲狀腺素鈉組患者為（35.18±6.39）μg；聯(lián)合治療組用量顯著低于左甲狀腺素鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

各組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖無明顯變化，均在正常范圍內(nèi)，且各組患者均未見其他明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

亞臨床甲減又稱臨床前甲減或代償性甲減，是由于體內(nèi)甲狀腺激素的合成和分泌不足或甲狀腺激素的生物效應(yīng)降低導(dǎo)致的代償性TSH分泌增多而血清TSH水平高于正常值的內(nèi)分泌疾病[6]。亞臨床甲減可引起很多器官的功能改變，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀，如高脂血癥、心功能異常、神經(jīng)精神異常等。有研究表明，亞臨床甲減與血脂異常關(guān)系十分密切，尤其是TSH，可能與TC、LDL-C等的代謝有著重要的關(guān)系。其機(jī)制可能為TSH通過某些細(xì)胞通路影響與膽固醇代謝相關(guān)的部分關(guān)鍵酶的活性，從而起到促進(jìn)血漿TC、TG分解的作用[7]。而不經(jīng)治療的持續(xù)高TSH血癥患者進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，且甲狀腺素不足所引起的高脂血癥，有可能造成動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥[3]。

左甲狀腺素鈉是臨床上常用的甲狀腺功能減退的替代治療藥物，能有效改善患者甲狀腺激素水平[8]。研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉在治療亞臨床甲減的同時(shí)，除了對(duì)TSH改善非常有效外，對(duì)于伴發(fā)血脂異常的患者，還能起到改善血脂水平的作用，從而降低心腦血管疾病等一系列由高脂血癥所引發(fā)的疾病[9]。

在內(nèi)分泌疾病的治療中，中醫(yī)中藥也有著重要的地位。研究發(fā)現(xiàn)，參藿溫腎膠囊在亞臨床甲減的治療中能起到較為理想的效果，其作用機(jī)制是通過整體調(diào)節(jié)，改善甲狀腺腺體本身及全身組織細(xì)胞的代謝功能，從而達(dá)到促進(jìn)甲狀腺組織功能恢復(fù)、改善甲狀腺功能低下的目的[10]。但關(guān)于參藿溫腎膠囊與左甲狀腺素鈉聯(lián)合應(yīng)用于亞臨床甲減伴發(fā)血脂異?；颊叩闹委熂捌鋵?duì)血脂水平和左甲狀腺素鈉用量影響的研究尚少。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組和左甲狀腺素鈉組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均顯著高于參藿溫腎膠囊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組和左甲狀腺素鈉組患者治療6、12周后TSH比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均顯著低于同組治療前及參藿溫腎膠囊組同期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而參藿溫腎膠囊組患者治療6周后與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療12周后才有顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組和左甲狀腺素鈉組患者治療12周后TC、TG、LDL-C均顯著低于同組治療前及參藿溫腎膠囊組同期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而參藿溫腎膠囊組患者治療12周后與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上說明，激素替代治療是最有效且不可替代的。同時(shí)，聯(lián)合治療組患者左甲狀腺素鈉日平均用量顯著低于左甲狀腺素鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明中藥具有促進(jìn)甲狀腺功能改善和提高激素敏感性的作用。而左甲狀腺素鈉用量大時(shí)可能引發(fā)醫(yī)源性甲狀腺功能亢進(jìn)，造成骨質(zhì)疏松或誘發(fā)心房纖顫，減少其用量有利于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。另外，由于治療時(shí)間尚短，各組患者尚未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

左甲狀腺素是化學(xué)合成的左旋T4，其可在外周組織脫碘變成T3；同時(shí)，由于甲狀腺與腺垂體之間的反饋和負(fù)反饋的生理調(diào)節(jié)，使得各組患者在各時(shí)間點(diǎn)的FT3和FT4始終在正常范圍內(nèi)且波動(dòng)極小。遺憾的是，受技術(shù)所限，筆者并不能區(qū)分所檢測到的FT3和FT4的免疫性是來源于甲狀腺本身的內(nèi)源性釋放還是來自于治療所接受的外源性左甲狀腺素的攝入，這也造成了一定的研究局限性。

綜上所述，左甲狀腺素鈉聯(lián)合參藿溫腎膠囊治療亞臨床甲減伴發(fā)血脂異常的療效可靠，能有效降低血清TSH和血脂水平。相比單用左甲狀腺素鈉治療，聯(lián)合治療能減少左甲狀腺素鈉的用量，且安全性相當(dāng)。由于本研究納入觀察的樣本量不大，所得結(jié)論尚待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]張亞婷.亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者血脂、血糖、血尿酸水平變化[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（13）：100.

[2]陳青.甲狀腺功能與血脂相關(guān)性的臨床研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2010.

[3]吳珺，左新河.溫腎助陽方加減聯(lián)合左旋甲狀腺素片治療亞臨床甲減的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2011，33（12）：14.

[4]田艷娟.左旋甲狀腺素治療亞臨床甲狀腺功能減退的療效及對(duì)血脂的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（2）：49.

[5]潘立文，陳如泉.溫腎方治療亞臨床甲減60例的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2011，33（12）：27.

[6]廖虹，文建華.中西醫(yī)結(jié)合治療亞臨床甲減的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合研究，2011，3（2）：62.

[7]沈群，李永琴.甲減、亞臨床甲減和高脂血癥的關(guān)系[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，45（4）：132.

[8]袁紅燕.左旋甲狀腺素對(duì)老年亞臨床甲減、臨床甲減患者血脂作用的臨床研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2012.

[9]楊偉平.左旋甲狀腺素對(duì)亞臨床、臨床甲狀腺功能減退癥患者療效及血脂水平的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（5）：12.

[10]徐文華，裴迅，陳如泉，等.中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺功能減退癥的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2009，31（10）：16.