常薪霞　林寰東　張林杉　顏紅梅　卞華　夏明鋒　高鑫

(復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌代謝科，上海　200032)

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·論著·

2型糖尿病伴非酒精性脂肪性肝病對血尿酸的影響

常薪霞林寰東張林杉顏紅梅卞華夏明鋒高鑫

(復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌代謝科，上海200032)

摘要目的：探討2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)對患者血尿酸水平的影響。方法： 收集1651例住院2型糖尿病患者的臨床資料，包括：既往史，如糖尿病病程、肝炎病史；人體學參數(shù)，如身高、體質量、腰圍、臀圍；生化指標，如血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)、血脂、相關肝酶、尿酸、尿素及肌酐等。應用彩色多普勒超聲診斷脂肪肝。結果：2型糖尿病伴NAFLD者較不伴NAFLD者的血尿酸水平顯著升高[(331.8±90.8)μmol/L 比(280.4±86.7)μmol/L，P<0.001]，高尿酸血癥檢出率顯著增加(21.3% 比 8.8%，P<0.001)。二元logistic回歸分析顯示，NAFLD(OR=2.508，95%CI：1.403~4.486)及丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT；OR=5.396，95%CI：2.481~11.733)、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyltransferase, GGT；OR= 2.715，95%CI：1.320~5.585)水平升高是2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素。結論：NAFLD是2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素；血清ALT 、GGT水平升高也是2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素。

關鍵詞2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；高尿酸血癥

隨著人們生活方式的改變，高尿酸血癥在我國的患病率逐年上升，特別是在經濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，高尿酸血癥患病率達5%~23.5%[1-2]。大量的證據(jù)[3-4]表明，高尿酸血癥與代謝綜合征、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。國內一項研究[5]表明，高尿酸血癥者發(fā)生糖尿病的風險較尿酸水平正常者增加95%。按血尿酸水平進行四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風險分別增加145%(男性)及39%(女性)。普通人群血清尿酸水平每增加60 μmol/L，新發(fā)糖尿病的風險就增加17%。因此，對高尿酸血癥的高危人群定期篩查、早期發(fā)現(xiàn)并積極預防和治療有益于減少2型糖尿病、心血管疾病的發(fā)生及全因死亡。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)以脂肪異位沉積在肝細胞為特征，常與胰島素抵抗、2型糖尿病并存。NAFLD在總人群中的患病率為20%~30%，而2型糖尿病人群及肥胖人群中NAFLD患病率分別為57.5%~74%和70%~80%[6-7]。目前有關血尿酸水平對NAFLD的影響的研究較多，認為血尿酸水平與NAFLD密切相關，且是NAFLD的獨立危險因素[8-11]。然而，對于NAFLD是否影響血尿酸水平的研究則較少。本研究回顧分析了伴NAFLD及肝酶水平對2型糖尿病患者血尿酸水平的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年9月—2013年1月在復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌科明確診斷為2型糖尿病并行肝臟彩色多普勒超聲檢查的患者。排除標準：(1)1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病、分型不詳?shù)奶悄虿』颊撸?2)酒精攝入量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周；(3)其他已知原因如藥物、病毒性肝炎、肝硬化等引起的肝臟脂肪沉積；(4)有糖尿病急性嚴重并發(fā)癥、嚴重的肝腎疾病、重癥感染、終末期腎病，或合并其他內分泌疾病如皮質醇增多癥、席漢綜合征、甲狀腺疾病等的患者；(5)合并惡性腫瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、真性紅細胞增多癥以及既往明確診斷為痛風或高尿酸血癥、目前口服降低尿酸的藥物者。

1.2方法

1.2.1病史的收集及人體學參數(shù)的測量收集受試者的現(xiàn)病史、既往史，如糖尿病病程、肝炎病史及飲酒史等；測量人體學參數(shù)，如身高、體質量、腰圍、臀圍。測量體質量時脫鞋、著單身內衣，體質量秤經過矯正，精確到0.5 kg；身高測量精確到0.5 cm。腰圍測量在肋弓下緣與髂線的中點水平，精確到0.5 cm；臀圍測量在過股骨大轉子水平，精確到0.5 cm。在患者安靜狀態(tài)下測量血壓。體質量指數(shù)(BMI)=體質量/身高2(kg/m2)，腰臀比(waist-hip ratio，WHR)=腰圍/臀圍(cm/cm)。

1.2.2生化指標的測定所有患者均晨起空腹抽血，采用Sysmex XE2100全自動血液分析儀(上海同舸醫(yī)療器械有限公司)檢測血常規(guī)，采用電阻抗法檢測紅細胞及血小板，采用流式細胞術檢測白細胞；應用日本日立公司7170A 型全自動生化分析儀測定血糖、血脂及相關肝酶，其中血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c, HbA1c)檢測采用高液相色譜法，血清尿酸檢測采用化學方法，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)檢測采用紫外乳酸脫氫酶法，門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)檢測采用液體酶法，γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyltransferase, GGT)檢測采用L-Y-谷胺酰-3-羧基-4-硝基苯胺法。根據(jù)2013年高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識[12]，高尿酸血癥的診斷標準為：男性血尿酸≥420 μmol/L，女性血尿酸≥360 μmol/L。

1.2.3脂肪肝的診斷由我院超聲科醫(yī)師應用彩色多普勒超聲儀定性診斷脂肪肝，表現(xiàn)為以下任意2項者診斷為彌漫性脂肪肝：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(明亮肝)，回聲強于腎臟；(2)肝內管道結構顯示不清；(3)肝臟遠場回聲逐漸衰減。

2結果

2.1受試者的一般資料共1651例患2型糖尿病且行肝臟彩色多普勒超聲檢查的患者納入研究，其中男性942例(59.9%)，女性709例(40.1%)；平均年齡(57.4±14.4)歲；糖尿病病程[6.8(0.39~10.0)]年；BMI(25.5±4.0)kg/m2，腰圍(91.4±10.9)cm；收縮壓(131.9±14.9)mmHg，舒張壓(82.1±9.0)mmHg；ALT為27.9(12.4~30.0) U/L, AST為24.4(15.0~25.0) U/L, GGT為50.4(19.2~49.0) U/L, 尿素為(5.6±1.7)mmol/L，肌酐為(64.8±16.4)μmol/L。見表1。

2.22型糖尿病伴、不伴NAFLD患者血尿酸水平的差異根據(jù)肝臟彩色多普勒超聲診斷結果，將1651例2型糖尿病患者分為伴NAFLD組(n=936)和不伴NAFLD組(n=715)。兩組性別構成比、LDL-C及HbA1c水平無顯著差異。伴NAFLD組較不伴NAFLD組的血清尿酸水平顯著升高[(331.8±90.8) μmol/L 比(280.4±86.7) μmol/L，P<0.001]，高尿酸血癥檢出率顯著增加(21.3% 比 8.8%，P<0.001)。見表1。

表1　2型糖尿病伴與不伴NAFLD患者的一般資料及各項指標比較

2.32型糖尿病患者伴NAFLD發(fā)生高尿酸血癥的風險分析在2型糖尿病患者中，以是否存在高尿酸血癥為因變量、是否合并NAFLD為自變量進行二元logistic回歸分析(enter法)。結果顯示，在不校正其他因素的情況下(模型1)，相對于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的優(yōu)勢比(OR)值為2.805(P<0.001)；校正年齡、性別、糖尿病病程后(模型2)，相對于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的OR為2.844(P<0.001)；在模型2的基礎上進一步校正了BMI、腰圍、血壓、HbAlc和血脂等代謝參數(shù)后(模型3)，相對于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的OR為2.158(P=0.006)；考慮到相關肝酶和腎功能對結果的影響，我們進一步在模型3基礎上校正了肝酶及腎功能后(模型4)，相對于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，伴NAFLD的2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的OR為2.508(P=0.002)，提示NAFLD是2型糖尿病發(fā)生高尿酸血癥的重要危險因素，且獨立于BMI、腰圍、血壓、血脂等危險因素。見表2。

表2　2型糖尿病伴NAFLD對高尿酸血癥影響的logistic回歸分析

注：以是否存在高尿酸血癥為因變量，以是否合并NAFLD為自變量，1：未校正高尿酸血癥的其他影響因素；2：校正了性別、年齡及糖尿病病程；3：在模型2基礎上校正了BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、HbAlc、TC、TG、LDL-c、HDL-c；4：在模型 3基礎上校正了ALT、AST、GGT、AKP 、尿素及肌酐

2.42型糖尿病患者肝酶與高尿酸血癥的關系以往研究[13-15]顯示，血清ALT 、GGT可作為反映NAFLD患者肝臟脂肪含量及肝臟損傷的指標，故本研究以是否存在高尿酸血癥為因變量、經lg轉換的ALT為自變量進行二元logistic回歸分析(enter法)。結果顯示，校正了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、腰圍、HbA1c、TG、LDL-c、HDL-c及腎功能后，ALT是2型糖尿病患者高尿酸血癥發(fā)生的獨立危險因素(表3)。同樣，以是否存在高尿酸血癥為因變量、經lg轉換的GGT為自變量進行二元logistic回歸分析(enter法)。結果顯示，校正了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、腰圍、HbA1c、TG、LDL-c、HDL-c及腎功能后，結果顯示，GGT是2型糖尿病患者高尿酸血癥發(fā)生的獨立危險因素(表4)。

表3　ALT對高尿酸血癥影響的logistic回歸分析

注：以有無高尿酸為因變量、經過lg轉換的ALT為自變量。(1)不校正高尿酸血癥的其他影響因素；(2)校正了性別、年齡及糖尿病病程；(3)在模型2基礎上校正了BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、HbAlc、TC、TG、LDL-c、HDL-c；(4)在模型2基礎上校正了尿素及肌酐

表4　GGT對高尿酸血癥影響的logistic回歸分析

注：以有無高尿酸為因變量、經過lg轉換的GGT為自變量。1：不校正高尿酸血癥的其他影響因素；2：校正了性別、年齡及糖尿病病程；3：在模型2基礎上校正了BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、HbAlc、TC、TG、LDL-c、HDL-c；4：在模型 2基礎上校正了尿素及肌酐

3討論

多項流行病學研究[3-4，16-17]表明，高尿酸血癥與肥胖、脂代謝紊亂、2型糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病的發(fā)生密切相關。高嘌呤飲食如肉類、海鮮、動物內臟、肉湯及飲酒可導致高尿酸血癥。血尿酸與胰島素抵抗[18]顯著相關，與BMI和腰圍[19]、TC、TG、LDL-C呈正相關，與HDL-C呈負相關[20]。早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥并進行早期干預對預防心血管疾病、2型糖尿病的發(fā)生有著重要的意義。2009年一項大型社區(qū)調查橫斷面研究[9]表明，血清尿酸水平與NAFLD密切相關。研究[5]也表明，NAFLD患者血尿酸水平高于健康人。本研究得出了相似的結論，伴NAFLD的2型糖尿病者的血尿酸水平及高尿酸血癥的檢出率高于不伴NAFLD的2型糖尿病患者，且NAFLD是2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素。

肝臟脂肪堆積所致的肝細胞損傷、慢性炎性反應及氧化應激反應可導致NAFLD患者血尿酸水平增高。有研究[21]評估了166例行肝臟穿刺活檢的NAFLD患者的血尿酸水平與肝臟組織學損傷的關系，結果表明，高尿酸血癥與肝臟組織學改變包括脂肪變性程度、肝小葉炎性反應及纖維化積分呈正相關。血清ALT 、GGT是反映NAFLD患者肝臟脂肪含量及肝臟損傷的指標[13-15]。因此，本研究分析了它們與血尿酸水平的關系，結果顯示，這兩項指標是高尿酸血癥的獨立危險因素，與既往研究[22]結果一致。

關于NAFLD的發(fā)病機制，公認的是二次打擊學說。第一次打擊為代謝的改變，如胰島素抵抗、高血糖及高脂血癥導致肝臟脂肪沉積；第二次打擊為促進脂肪肝進展為脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化。第二次打擊可能與環(huán)境的改變或與遺傳相關，這些因素主要通過改變線粒體的功能而誘導氧化應激，進而破壞了肝細胞脂質的動態(tài)平衡，導致肝細胞損傷[23-25]。因此，氧化應激在NAFLD發(fā)病機制中起著重要的作用。血尿酸是一種強效抗氧化劑，血漿中60%具有抗氧化能力的物質來自尿酸[26]。最近一項研究[27]表明，血尿酸水平下降導致血漿抗氧化能力下降，氧化應激增加；胰島素抵抗合并高尿酸血癥者相對于肥胖但無明顯胰島素抵抗且血尿酸正常者，有更強的抗氧化能力。然而，有關血尿酸水平的變化在胰島素抵抗及NAFLD的發(fā)病機制中的作用仍有待于進一步研究。

綜上所述，本研究表明，NAFLD是高尿酸血癥的獨立危險因素。隨著肝損傷程度的加重，發(fā)生高尿酸血癥的風險增加。目前，NAFLD促進2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的機制仍未明確。高尿酸血癥與NAFLD，孰因孰果或孰先孰后，目前尚無定論。本研究為橫斷面調查，僅發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并NAFLD患者高尿酸血癥檢出率較高，而未能明確這兩種疾病的因果關系，有待進一步的基礎實驗及前瞻性研究。但可以肯定的是，這兩種疾病同時存在、互相促進。因此，無論對于NALFD患者還是高尿酸血癥患者，都需要篩選是否合并兩者中另一種疾病，并積極制定干預措施，以降低2型糖尿病及心血管疾病的發(fā)生。

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Concomitant Non-Alcoholic Fatty Liver Disease for Patients with Type 2 Diabetes Impact on Serum Uric Acid

CHANGXinxiaLINHuandongZHANGLinshanYANHongmeiBIANHuaXIAMingfengGAOXinDepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

AbstractObjective：To explore the impact of concomitant non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) of type 2 diabetes(T2DM) on patients’ serum uric acid. Methods:Clinical data of 1651 hospitalized patients with T2DM were collected,including the past medical history such as duration of diabetes and history of hepatitis, the morphological parameters such as height, weight, waistline and hipline, and the biochemical indexes such as blood glucose,glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c), serum lipids, liver enzymes, uric acid, urea and creatinine.NAFLD was diagnosed by color doppler ultrasonography. Results: The serum uric acid level was significantly higher in T2DM patients accompanied with NAFLD than those without NAFLD(331.8±90.8 μmol/L vs.280.4±86.7 μmol/L，P<0.001)，while detection rate of hyperuricemia significantly increased (21.3% vs. 8.8%,P<0.001).Binary logistic regression analysis showed that NAFLD(OR=2.508，95%CI：1.403-4.486), as well as the increase of serum levels of alanine aminotransferase(ALT;OR=5.396, 95%CI: 2.481-11.733) and gamma-glutamyltransferase(GGT;OR=2.715, 95%CI: 1.320-5.585), were independent risk factors of hyperuricemia for patients with T2DM. Conclusions: NAFLD is an independent risk factor of hyperuricemia for patients with T2DM. As markers of liver damage, the increase of serum levels of ALT and GGT is also an independent risk factor of hyperuricemiafor patients with T2DM.

Key WordsType 2 diabetes;Non-alcoholic fatty liver disease;Hyperuricemia

中圖分類號R 587.1

文獻標識碼A